がんの微小環境によるホルモン受容体制御と内分泌がんの生存機構

肿瘤微环境对激素受体的调节及内分泌癌的生存机制

• 批准号: 20659024
• 负责人: 清宮 啓之
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Japanese Foundation For Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659024/
• 关键词: 前立腺; がん; アンドロゲン; ホルモン; 内分泌療法; 細胞増殖; 分子標的; 創薬

我々は昨年度までに、細胞内外イオン動態や小胞体ストレスなどのがん微小環境を制御する薬剤が、前立腺がん細胞の生育に必要なアンドロゲン受容体(AR)シグナルを抑制することを見出した。今年度、これらの薬剤の中から天然物質ナイジェリシン(nigericin)に着目し、そのARシグナル阻害作用の分子機序について検討した。ナイジェリシンは、元来イオノフォアとして作用することが知られているが、同作用濃度よりも100倍以上低濃度においてAR依存的PSA(prostate specific antigen)プロモータ活性を抑制した。これと一致し、ナイジェリシンは前立腺がんLNCaP細胞におけるアンドロゲン依存的PSA産生・細胞増殖を抑制した。さらに、ナイジェリシンはARmRNAレベルを選択的に低下させることが明らかとなった。CMVプロモータ支配下で発現させた外来ARによるPSAプロモータの活性化は、ナイジェリシンによって軽微にしか抑制されなかったため、同薬剤は主に内在性ARの発現低下を介してARシグナリングを抑制するものと考えられた。一方、内分泌療法後に生じる再燃性前立腺がんは、ARの増幅や変異を介してアンドロゲン非依存的に増殖する。我々は再燃性前立腺がん22Rv1細胞に見られる短鎖型アンドロゲン受容体(tAR)が、ARシグナリングを常時作動させ、同細胞のアンドロゲン非依存性増殖に寄与することを確認した。重要なことに、ナイジェリシンは22Rv1細胞のtARの発現量を低下させ、アンドロゲン非依存性増殖を抑制した。AR陰性の前立腺がん細胞DU145は、LNCaPや22Rv1と比してナイジェリシンに抵抗性を示した。以上より、AR発現をmRNAレベルで低下させる薬剤は、再燃性前立腺がんに認められる異常ARの働きを遮断し、予後不良である同疾患の有効な治療薬として利用できる可能性が示唆された。

We have discovered that in the past year, cell and extracellular dynamics, microcell growth, and microenvironment control, cell growth, and receptor (AR) growth are essential for inhibiting cell growth. This year, the natural substance nigericin (nigericin) among these pharmaceutical ingredients has attracted attention, and the molecular mechanism of ARSGL's harmful effects has been intensively investigated. The activity of PSA(prostate specific antigen) is inhibited at concentrations of more than 100 times higher than that of ARs. In addition, it is necessary to prevent PSA production and cell proliferation in LNCaP cells The next day, the next day, the next The expression of exogenous AR in CMV cells is inhibited by the activation of PSA cells, and the expression of endogenous AR in CMV cells is inhibited by the activation of PSA cells. One side, endocrine therapy after the emergence of reburning prostate cancer, AR increased amplitude and different media, the development of non-dependent We confirm that the short-lock receptor (tAR), AR receptor, and independent growth receptor in 22Rv1 cells are constantly activated, and the same cells are activated. The expression of tAR in 22Rv1 cells was decreased and independent proliferation was inhibited. AR-negative prostate cells DU145, LN CaP 22Rv1 and LNCaP 22Rv1 were resistant to AR-negative prostate cells. The expression of AR mRNA is lower than that of the gene, and the possibility of using it to treat abnormal AR is indicated.

项目成果

De novo lipogenesis as a therapeutic target in cancer

从头脂肪生成作为癌症的治疗靶点

• 发表时间: 2009
• 作者: Yoshio Hayashi;Thomas. Regnier;Shigenobu Nishiguchi;他9人;Yukie Ando;Tera M;Yashiroda Y;Ohishi T;Migita T;Kobayashi Y;Mashima T;Mashima T;Seimiya H;Mashima T;Mashima T;McCabe N;Yeung BH;Migita T;Mashima T;右田敏郎;岡部幸子;清宮啓之;右田敏郎;右田敏郎
• 通讯作者: 右田敏郎

Targeting Tankyrase 1 as a therapeutic strategy for BRCA-associated cancer

• DOI: 10.1038/onc.2008.483
• 发表时间: 2009-03-01
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: McCabe, N.;Cerone, M. A.;Ashworth, A.
• 通讯作者: Ashworth, A.

再燃性前立腺がん細胞における短鎖型アンドロゲン受容体の役割.

短链雄激素受体在复发性前列腺癌细胞中的作用。

• 发表时间: 2008
• 作者: 片山量平;小池清恵;佐藤重男;杉本芳一;藤田直也;芳賀直実;片山量平;齋藤さかえ;齋藤さかえ;芳賀直実;冨田章弘;片山量平;藤田直也;初谷香織;岡部幸子;平島匡太郎;岡部幸子
• 通讯作者: 岡部幸子

Chemical targeting of androgen receptor variants for inhibition of hormone-refractory prostate cancer cell growth

雄激素受体变体的化学靶向抑制激素难治性前列腺癌细胞的生长

• 发表时间: 2010
• 作者: Yoshio Hayashi;Thomas. Regnier;Shigenobu Nishiguchi;他9人;Yukie Ando;Tera M;Yashiroda Y;Ohishi T;Migita T;Kobayashi Y;Mashima T;Mashima T;Seimiya H;Mashima T;Mashima T;McCabe N;Yeung BH;Migita T;Mashima T;右田敏郎;岡部幸子
• 通讯作者: 岡部幸子

A novel yeast cell-based screen identifies flavone as a tankyrase inhibitor

一种新型的基于酵母细胞的筛选将黄酮鉴定为坦科聚合酶抑制剂

• 发表时间: 2010
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun 394
• 作者: 遠藤玉樹;宍戸昌彦;大槻高史;Yashiroda Y
• 通讯作者: Yashiroda Y