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グアニン四重鎖による翻訳制御に潜むがん細胞選択的な脆弱性

鸟嘌呤四链体翻译控制中隐藏的癌细胞选择性脆弱性

基本信息

批准号：
22K19469
负责人：
清宮啓之
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Japanese Foundation for Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

テロメアに代表されるグアニンリッチな塩基配列は、グアニン四重鎖（G4）という高次構造を形成する。G4はがん関連遺伝子のプロモーター領域や5’非翻訳領域にも多く存在する。本研究は、G4リガンドと呼ばれるG4安定化化合物でがん細胞内のG4を安定化したときに観察される、細胞特異的脆弱性の分子基盤を明らかにすることを目的として、以下の検討を行った。（１）G4安定化によるゲノムワイドな翻訳抑制の標的特異性我々は、様々なヒト臓器由来のがん細胞株50種を用いた準備検討により、母核構造の異なる複数のG4リガンド（テロメスタチンやPhen-DC3など）に強い感受性を示すがん細胞11株を臓器横断的に同定している。うち6株はリガンドによる複製ストレス・DNA損傷応答を示さず、DNAのみならずRNAもG4リガンドの標的となることが示唆された。そこで今回、G4リガンドで処理したG4リガンド超感受性がん細胞株のトランスクリプトーム・プロテオーム複合解析を実施した。その結果、G4リガンドによって減少するタンパク質は、遺伝子センス鎖の5’非翻訳領域におけるG4形成配列密度が高いことが見出された。実際にこれらのRNA上のG4形成配列部位における翻訳効率がどのように変化しているかを明らかにするため、Ribo-seq解析に着手した。（２）G4安定化ががん細胞の生存・増殖システムを破綻に導く分子機構上記オミクス解析で同定された、G4リガンド処理で減少するタンパク質群の遺伝子オントロジー（GO）解析を行った。その結果、翻訳やリボソーム生合成などのGOタームが上位に描出された。これらのことから、G4リガンドは翻訳関連因子そのものの翻訳を抑制することで、最終的にタンパク質の生合成全体を抑制する可能性が示唆された。事実、G4リガンドを処理したがん細胞株では、タンパク質生合成の抑制が時間依存的なかたちで観察された。

The first step is to form a four-fold lock (G4) and a high-order structure. G4 is a multi-domain with associated information and 5 'non-domain. The purpose of this study is to investigate the effects of G4 stabilizing compounds on intracellular G4 stabilization and cell-specific vulnerability to molecular substrates. (1) G4 stabilization target specificity: 50 cell lines from which G4 is stabilized and 50 cell lines from which G4 is stabilized are prepared for use. 6 strains of DNA damage caused by DNA replication This time, the G4 Ligund treatment will be implemented to implement the complex analysis of the G4 Ligund super-sensitive GAN cell line's TRINSKUROPUTOTM·PROTEOTM. As a result, the G4 array density is higher than that of the G4 array density in the 5 'non-inverted domain. In fact, the G4 formation alignment site on the RNA is not easy to change, and the Ribo-seq analysis is started. (2) G4 stabilization and cell survival, proliferation, system failure, molecular mechanism analysis, identification, G4 stabilization and treatment, reduction of G4 stability and system failure analysis. The result is that the system is generated from the following components: The possibility of suppressing the inversion of the correlation factor and the resultant inversion of the quality of the product is shown. The cell line was treated with G4 and the inhibition of cytogenesis was observed in a time-dependent manner.