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染色体末端の維持機構を標的とした癌分子治療法の開発

针对染色体末端维持机制的癌症分子治疗的发展

基本信息

批准号：
17016078
负责人：
清宮啓之
金额：
$ 3.97万
依托单位：
Japanese Foundation For Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

染色体の末端構造であるテロメアはゲノムの複製・安定化に不可欠であり、ヒト正常体細胞におけるテロメアの短縮は"分裂時計"として癌抑制機構の一翼を担う。テロメア合成酵素であるテロメラーゼの活性化は癌細胞の無限増殖能の根拠となる。テロメラーゼ阻害剤は、癌細胞のテロメアを徐々に短縮させ、細胞の老化と死(アポトーシス)を誘導することから、新たな癌分子標的薬剤としての応用性が期待されている。我々はテロメラーゼ阻害剤の効果増強を目指し、テロメラーゼのテロメア会合制御因子であるポリ(ADP-リボシル)化酵素(PARP)、タンキラーゼ1に着目した。まず、我々はタンキラーゼ1の機能亢進もしくはテロメア短縮そのものがテロメラーゼ阻害剤の耐性因子となることを見出した。更に、タンキラーゼ1の機能を抑制する複数のPARP阻害剤を同定し、これらが培養細胞レベルにおいて上記テロメラーゼ阻害剤耐性を克服することを示した。これらのPARP阻害剤は合成テロメラーゼ阻害剤MST-312のテロメア短縮効果を増強することにより、MST-312による癌細胞の老化・アポトーシスをより早期に誘導した。二剤併用によってクライシスを起こした細胞群では、テロメアDNAを検出限界以下まで消失した染色体末端が高頻度で検出された。一方、動物レベルにおいては、ヌードマウスの皮下に移植したヒト乳癌細胞の腫瘍増殖がMST-312の尾静脈内投与により抑制されることが明らかになった。また、様々な臓器腫瘍に由来するヒト癌細胞パネル39株について、テロメア長・テロメラーゼ活性・テロメア動態制御因子の発現を数値定量化した。現在、テロメラーゼ阻害剤が奏効し易い癌細胞の特徴を明らかにすべく、準備検討を進めている。

At the end of the chromosome, it is necessary to copy the stability of the chromosome, and the normal somatic cell is responsible for the division time of the cancer inhibition mechanism. The synthesis of synthetic enzymes is sensitive to the activation of cancer cells and the unlimited ability of colonization. The cancer cells are blocked, the cancer cells are short, the cells are aging, the cells are dead, and the sex of the new cancer molecules is expected. We need to make sure that the target is strengthened, and that the control factor (ADP- enzyme) (PARP), enzyme (enzyme), enzyme, enzyme, enzyme. In the first place, we should be able to increase the power of the machine. The tolerance factor should not be affected. In the first place, the machine can suppress the complexity of PARP. It is necessary to increase the number of cells. The tolerance test shows that you can overcome the damage. The synthesis of PARP blocking drugs, the blocking of MST-312 cells, the short-term results, the aging of cancer cells, the aging of cancer cells, and the early induction of cancer. In the second chapter, the cell population and DNA are out of bounds, the chromosome ends are high, the chromosome ends are high, and the chromosome ends are high. One party, animal, breast cancer, breast cancer, breast cancer and breast cancer. The reason for this is that there are 39 strains of cancer cells, and the number of dynamic control factors is quantified. At present, it is necessary to make sure that cancer cells are prepared to make progress in the field of cancer.