中枢神経系の発生におけるbcl-2遺伝子の機能の解析

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ヒト濾胞性リンパ腫に関与するがん遺伝子bcl-2は、リンパ系細胞のアポトーシス(プログラム死)を抑制するという点でがん遺伝子の中でも非常に特異的である。またbcl-2は神経栄養因子の非存在下で起こる神経細胞死をも抑制することができる。中枢神経系では発生段階においてその約半数が細胞死により除去されることが知られており、この神経細胞死におけるbcl-2の関与を検証し、その機構を明らかにすることは脳の発生、発育の研究上、非常に重要であると思われる。また多くの神経疾患における神経細胞の消失にbcl-2が関与する可能性を考えると、医学的にも極めて重要な機能である。本申請では、bcl-2遺伝子を中枢神経系で発現するトランスジェニックマウスを作成し、これらを野生型と比較して、胚発生、特に中枢神経系の発生におけるbcl-2の役割を解析する。中枢神経系でのみbcl-2遺伝子の発現が構成的になったトランスジェニックマウスはニューロフィラメントのプロモータ用いることにより達成できると考えた。しかしマイクロインジェクション法により得られた約200近いマウスをサザン法により検討したが、トランスジェニックマウスの系統は得られなかった。胚致死性の可能性が考えられるが、詳細な検討は今の所加えられていない。ES細胞を用いたトランスジェニックマウスの確立を現在進行中である。一方スイスジュネーブのJ-C.Martinouとの共同研究でラットのニューロン特異的イノレースのプロモータによりbcl-2をドライブする神経細胞特異的bcl-2トランスジェニックマウスの作製には成功しており、現在詳細な解析が進行中である。