血管内皮細胞におけるエンドセリン-1の産生機構

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1.ET-1産生及びその生物活性発現が活発なラット肺を用い、フォスフォラミドン感受性ET-1変換酵素の生理的意義について検討した。また最近、ラット肺にET-1変換活性を有するキモスタチン感受性酵素の存在が見出されているので、その生理的意義についても調べた。ラット摘出肺の灌流液にbigET-1を添加すると、灌流圧は濃度依存的に上昇した。またbigET-1灌流による灌流圧上昇作用は、灌流液よりも肺組織中のET-1蓄積量に反映されることが明らかとなり、摘出臓器においてbigET-1の機能的な変換をみる場合には、組織中のET-1産生量を調べる必要があると考えられた。フォスフォラミドンは、bigET-1による灌流圧上昇作用並びに肺組織中ET-1蓄積増加を顕著に抑制したが、キモスタチンは明らかな作用を示さなかった。以上、フォスフォラミドン感受性ET-1変換酵素はラット肺におけるbigET-1からET-1への機能的な変換に関与することが明らかとなった。2.培養血管内皮細胞におけるET-1遺伝子発現におよぼすフォスフォラミドンの影響について、ノーザン解析法を用いて調べたところ、本薬物はET-1遺伝子発現を促進することが明らかになった。その促進機構の詳細については現在検討中であるが、少なくとも、ニュートラルエンドペプチダーゼ24.11の阻害を介するものではないと思われる。