胸腺内でのT細胞分化制御機構の分子化学的解析

胸腺内控制 T 细胞分化机制的分子化学分析

• 批准号: 05272207
• 负责人: 中山 俊憲
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05272207/
• 关键词: T細胞レセプター; ポジティブセレクション; ネガティブセレクション; アポプトーシス; CD69

多種多様な外来抗原と反応する末梢成熟T細胞のレパートリーは、主に胸腺内においてTCRを介したセレクションによって形成されると考えられている。つまり、自己タンパクと親和性のあるTCRを持ち、自己免疫疾患を誘発するような自己反応性のT細胞は、胸腺内において主に骨髄由来の細胞上の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)抗原に提示された自己タンパクと反応し、自ら細胞死(アポプトーシス)を誘導し、胸腺内で消滅する(ネガティブセレクション)。一方、外来抗原と潜在的親和性のあるTCRを持つT細胞は、主に胸腺上皮細胞上のMHC抗原によって分化、成熟が誘導され(ポジティブセレクション)、成熟T細胞となって末梢に移行する。ある特定の抗原とMHC抗原を認識するTCRαβ遺伝子を導入したトランスジェニック(TG)マウスでは、ほとんどのT細胞が導入TCRを表現するようになり、マウスの環境をうまく選択すれば胸腺内でポジティブセレクションが高頻度に起こるマウスを作ることができる。平成5年度は、このようなTGマウス(実際にはH-Y抗原特異的TCR TGマウスや自己I-A^k反応性TCR TGマウスを用いる)の胸腺細胞を用いて解析を行なった。まずポジティブセレクションは、TCR特異的な反応であるから、TCR刺激後に発現することがわかっているT細胞表面マーカー(CD28、CD26、ThB、CD44、CD69、CD25など)を指標にしてポジティブセレクションが起こりつつある細胞群を4カラーフローサイトメトリーを駆使して同定した。この結果、CD69が、ポジティブセレクションの良いマーカーとして使用できることがわかった。現在、CD69陽性細胞を分離しTCRから刺激を加えて誘導されるシグナル伝達系を解析している。

A variety of foreign antigens and anti-TCR mediated the development of peripheral mature T cells. TCR maintenance, induction of immune disorders, induction of anti-thymic T cells, induction of thymic cell death, and induction of thymic elimination by major tissue-adapted gene complex (MHC) antigens on cells of thymic origin. A foreign antigen and a potential affinity for TCR are involved in T cell differentiation, maturation induction, and terminal migration. TCRαβ gene is introduced into T cells and expressed in T cells with high frequency. In 2005, the thymocytes were analyzed by TCR TG specific to H-Y antigen. TCR specific anti-tumor response, TCR stimulation, and the development of T cell surface markers (CD28, CD26, ThB, CD44, CD69, CD25). The results, CD69, and the use of Now, CD69-positive cells are isolated, TCR stimulated, induced, and analyzed.

项目成果

Nagasawa,T.: "Negative selection of thymus-dependent CD4^+8^+ intraepithelial lymphocytes by internal superantigens." Cell.Immunol.147. 158-166 (1993)

Nagasawa,T.：“内部超抗原对胸腺依赖性 CD4^8^ 上皮内淋巴细胞的负选择。”

Yamashita,I.: "CD69 cell surface expression identifies developing thymocytes which audition for T cell antigen receptor-mediated positive selection." Int.Immunol.5. 1139-1150 (1993)

Yamashita,I.：“CD69 细胞表面表达可识别正在发育的胸腺细胞，这些细胞会试探 T 细胞抗原受体介导的阳性选择。”

Kubo,S.: "A novel form of self tolerance dictated in the thymus of transgenic mice with autoreactive T cell receptor α and β chain genes." Int.Immunol.(in press). (1994)

Kubo, S.：“具有自身反应性 T 细胞受体 α 和 β 链基因的转基因小鼠的胸腺中存在一种新型的自我耐受性。”（Int.Immunol）（1994 年）。

Shores,E.W.: "Structurally distinct T cell receptor complexes on developmentally distinct T cell populations in severe combined immunodeficiency mice expressing a TCRβ transgene." J.Immunol.150. 1263-1275 (1993)

Shores，E.W.：“表达 TCRβ 转基因的严重联合免疫缺陷小鼠中发育不同的 T 细胞群体具有结构不同的 T 细胞受体复合物。”J.Immunol.150（1993）。

Nakayama,T.: "Decreased signaling competence as a result of receptor overexpresion:Over-expression of CD4 reduces its ability to activate p56^<lck> tyrosine kinase and to regulate T-cell antigen receptor expression in immature CD4^+ CD8^+ thymocytes." Pro

Nakayama,T.：“受体过度表达导致信号传导能力下降：CD4 过度表达会降低其激活 p56^<lck> 酪氨酸激酶和调节未成熟 CD4^CD8^ 胸腺细胞中 T 细胞抗原受体表达的能力。