胸腺内でのT細胞分化制御機構の分子化学的解析

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多種多様な外来抗原と反応する末梢成熟T細胞のレパートリーは、主に胸腺内においてTCRを介したセレクションによって形成されると考えられている。つまり、自己タンパクと親和性のあるTCRを持ち、自己免疫疾患を誘発するような自己反応性のT細胞は、胸腺内において主に骨髄由来の細胞上の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)抗原に提示された自己タンパクと反応し、自ら細胞死(アポプトーシス)を誘導し、胸腺内で消滅する(ネガティブセレクション)。一方、外来抗原と潜在的親和性のあるTCRを持つT細胞は、主に胸腺上皮細胞上のMHC抗原によって分化、成熟が誘導され(ポジティブセレクション)、成熟T細胞となって末梢に移行する。ある特定の抗原とMHC抗原を認識するTCRαβ遺伝子を導入したトランスジェニック(TG)マウスでは、ほとんどのT細胞が導入TCRを表現するようになり、マウスの環境をうまく選択すれば胸腺内でポジティブセレクションが高頻度に起こるマウスを作ることができる。平成5年度は、このようなTGマウス(実際にはH-Y抗原特異的TCR TGマウスや自己I-A^k反応性TCR TGマウスを用いる)の胸腺細胞を用いて解析を行なった。まずポジティブセレクションは、TCR特異的な反応であるから、TCR刺激後に発現することがわかっているT細胞表面マーカー(CD28、CD26、ThB、CD44、CD69、CD25など)を指標にしてポジティブセレクションが起こりつつある細胞群を4カラーフローサイトメトリーを駆使して同定した。この結果、CD69が、ポジティブセレクションの良いマーカーとして使用できることがわかった。現在、CD69陽性細胞を分離しTCRから刺激を加えて誘導されるシグナル伝達系を解析している。