T細胞の胸腺内選択の分子機構

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胸腺内で発生途上のTリンパ球は発現する抗原レセプター(TCR)の認識特異性に従って胸腺内で選択を受ける。即ち、自己成分に反応してしまうTCR特異性を持った細胞は排除され(負の選択)、一方、自己MHC分子上の外来抗原に対して認識特異性を持つ細胞は分化を誘導される(正の選択)。正の選択を受けた細胞は、MHCクラス拘束特異性に従ってCD4陽性T細胞或いはCD8陽性T細胞の一方へと分化していく。しかしそれぞれの分化方向がどのように異なる細胞内信号によって決定されるかは正確に理解されていない。そこで本研究は、TCR信号を惹起できないTCR会号チロシンキナーゼZAP-70ノックアウトマウスの胸腺器官培養にさまざまな薬剤刺激を与え、果たしてどのような刺激がクローン選択誘導信号を代替するかを解析した。その結果、ホルボルエステルとカルシウムイオノフォアの共刺激(P+I)によってCD4陽性T細胞の成熟が選択的に誘導される一方、百目咳毒素(PTX)の刺激によりCD8陽性T細胞の成熟が選択的に誘導されることを見出した。更に興味深いことに、PTX刺激はNotch-2の発現上昇を惹き起こし、P+I刺激の共存下においてもCD8陽性T細胞の選択的生成を誘導した。これらの結果から、PTXは前駆細胞の分化方向をCD8陽性T細胞へと導く活性があることが明らかになるとともに、CD4T細胞とCD8T細胞の正の選択誘導信号がそれぞれ異なる薬剤によりバイパスできることが明らかになった。