硫黄-亜鉛間の結合形成を作用機序とする抗がん、抗エイズ医薬の分子設計と合成

以硫锌键形成为作用机制的抗癌、抗艾滋病药物的分子设计与合成

• 批准号: 09239229
• 负责人: 大塚 雅巳
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09239229/
• 关键词: 亜鉛フィンガー蛋白質; HIV-EP1; DNA結合阻害; メルカプト化合物

がんやエイズにかかわる生体反応においてはCRE-BP1、E1A、HIV-EP1、Sp1、TRAF5などの亜鉛含有蛋白質が随所で重要な役割を果たす。これらの蛋白質の亜鉛部位に結合したり亜鉛を引き抜いたりする化合物を設計することができれば、がんやエイズにかかわる亜鉛蛋白質の機能を阻害あるいは制御するという新しい作用機序にもとづく抗がん、抗エイズ医薬開発の基礎となることが期待される。研究代表者らはジメチルアミノピリジンの両側にヒスチジン側鎖を導入した人工化合物を各種合成した。これらの化合物は強い亜鉛結合性を示し、1mM程度の濃度で亜鉛フィンガー蛋白質HIV-EP1のDNA結合機能を阻害した。この実験を亜鉛の存在下で行なうと、化合物によるHIV-EP1のDNA結合阻害はみられなくなった。また化合物で阻害した後に過剰量の亜鉛を加えると、一旦活性を失ったHIV-EP1はDNAと結合する性質を回復した。これらの結果は化合物がHIV-EP1から亜鉛を引き抜いていることを示唆する。さらに、亜鉛フィンガー蛋白質はシステイン残基で亜鉛と結合していることを考え合わせ、これまでの化合物のイミダゾール部分をメルカプト基でおきかえた化合物を合成した。メルカプト化合物は30μMでHIV-EP1を阻害し、上記のイミダゾールをもつ化合物とは異なり亜鉛を添加してもHIV-EP1のDNA結合力は回復しなかった。これらのことはメルカプト化合物はHIV-EP1から亜鉛を引き抜くのではなく、2つのメルカプト基がHIV-EP1中の亜鉛とインターエレメント結合を形成し阻害していることを示唆する。

CRE-BP1, E1A, HIV-EP1, Sp1, TRAF5, and lead contain proteins that are important to the organism. The protein binding site of lead is designed to inhibit the function of lead protein, and the mechanism of action is expected to be developed on the basis of resistance. The research representative is responsible for the synthesis of various artificial compounds. These compounds showed strong lead binding activity and inhibited DNA binding of HIV-EP1 protein at concentrations of 1 mM. In the presence of lead, compounds can inhibit the binding of HIV-EP1 to DNA. The compound is resistant to excessive amounts of lead, and its DNA binding properties are restored once the activity is lost. The results showed that the compound HIV-EP1 could be used as a catalyst. In addition to the above, the protein residues are bound to each other. HIV-EP1 DNA binding activity was restored when the compound was added at 30μM. These compounds are resistant to HIV-EP1 lead and HIV-EP 2 lead binding.

项目成果

大 塚 雅 巳: "エイズウイルスの複製に関わる転写因子を阻害する人工化合物の分子設計" 有機合成化学協会誌. 55・8. 697-704 (1997)

大冢正美：“抑制艾滋病病毒复制相关转录因子的分子设计”有机合成化学学会杂志 55・8（1997）。

大 塚 雅 巳: "Synthetic Inhibitors of Regulatory Proteins Involved in the Signaling Pathway of the Replication of Human Immunodeficiency Virus 1" Bioorg.Med.Chem.5・1. 205-215 (1997)

大冢正美：“参与人类免疫缺陷病毒1复制信号通路的调节蛋白的合成抑制剂”Bioorg.Med.Chem.5・1（1997）。