Rasファルネシルトランスフェラーゼの亜鉛部位を標的とした抗がん剤の創製

开发针对 Ras 法尼基转移酶锌位点的抗癌药物

• 批准号: 15025261
• 负责人: 大塚 雅巳
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15025261/
• 关键词: ファルネシルチランスフェラーゼ; Ras蛋白質; 亜鉛酵素; K-ras-NRK細胞; ファルネシル化

がん遺伝子産物Ras蛋白質はがん細胞において変異を起こしている。変異Ras蛋白質はファルネシル化を受けなければがん化を引き起こすことができない。ここに関与する亜鉛酵素ファルネシルトランスフェラーゼを阻害するために、酵素の亜鉛部位に作用する亜鉛キレート性化合物の分子設計と合成を行った。ピリジンに2つのシステアミン側鎖を導入した基本骨格をもつ化合物に、ファルネシルトランスフェラーゼに対する特異的な阻害活性を持たせるために、ピリジン4位に芳香族置換基を導入することを検討した。ピリジン4位への芳香族置換基の導入には、ボロン酸とハロゲン化アリールをパラジウム触媒存在下でカップリングさせる鈴木カップリング反応を用いた。この方法でフェニル基、2-トリル基、3-トリル基、4-トリル基、3,5-ビストリフルオロメチルフェニル基、3,4-ジメトキシフェニル基、1-ナフチル基、3-クロロフェニル基など、種々の芳香族置換基を4位にもつピリジンに2つのシステアミン側鎖を導入した化合物を合成することができた。これら合成化合物のファルネシルトランスフェラーゼ阻害実験の結果、mMオーダーの高濃度域ではどの化合物も阻害を示し、nMオーダーでは阻害はほぼ観察されなかった。IC50値は、ピリジン4位に導入した芳香族置換基がフェニル基の場合58μM、2-トリル基の場合127μM、3-トリル基の場合56μM、4-トリル基の場合93μM、3,5-ビストリフルオロメチルフェニル基の場合224μM、3,4-ジメトキシフェニル基の場合607μM、1-ナフチル基の場合1.9μMであった。また、これらの化合物はK-ras-NRK細胞の形態変化を誘導し、その増殖を阻害することが確認された。

Ras protein, protein, cell, cell, protein, cell, protein, protein Ras protein, protein and protein. The effects of enzyme and enzyme on the synthesis of chemical compounds were studied by molecular design. The inhibitive activity of the compound, the compound and the compound. In the presence of a catalyst in the presence of a catalyst, in the presence of a catalyst. The base of the method, the base, the base. The 4-position aromatic compounds were introduced into the compound compound to synthesize the compound. The synthetic compound was characterized by high temperature, high temperature The 4-digit IC50 and 4-mu aromatic compounds are 58 μ M, 2-mu, 127 mu, 3-mu, 4-mu, 93 mu, 5-mu, 3, 4, 4, 5, 4, 5, 4, 5, 4, 5, 4, 5, 4, 4, 5, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 5, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4 The chemical compounds, K-ras-NRK cells and colonies, block the cells and make sure that the cells are damaged.

项目成果

M.Abdel-Aziz: "Synthesis and Hybridization Property of Novel 2',5'-Iso-DNA Mimic Chiral Peptide Nucleic Acids"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13(6). 1041-1043 (2003)

M.Abdel-Aziz：“新型 2,5-Iso-DNA 模拟手性肽核酸的合成和杂交特性”Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13(6)。

T.Yamasaki: "New Strategy to Antiviral Agents from Peptide Nucleic Acids Derivative"Heterocycles. 60(7). 1561-1566 (2003)

T.Yamasaki：“肽核酸衍生物抗病毒药物的新策略”杂环。

H.Kurosaki: "Crystal Structure of 7,8-Dihydroxy-4-methylcoumarin"Anal.Sci.. 19. 647-648 (2003)

H.Kurosaki：“7,8-二羟基-4-甲基香豆素的晶体结构”Anal.Sci.. 19. 647-648 (2003)

A.Hamasaki: "A Novel Metal-Chelating Inhibitor of Protein Farnesyltransferase"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13(9). 1523-1526 (2003)

A.Hamasaki：“蛋白质法尼基转移酶的新型金属螯合抑制剂”Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13(9)。

H.Takatsuna: "Identification of TIFA as an Adapter Protein that Links TRAF6 to IRAK-1 in IL-1 Receptor Signaling"J.Biol.Chem.. 278(14). 12144-12150 (2003)

H.Takatsuna：“鉴定 TIFA 作为 IL-1 受体信号传导中将 TRAF6 与 IRAK-1 连接的衔接蛋白”J.Biol.Chem.. 278(14)。