硫黄-亜鉛間の結合形成を作用機序とする抗がん、抗エイズ医薬の分子設計と合成

以硫锌键形成为作用机制的抗癌、抗艾滋病药物的分子设计与合成

• 批准号: 10133241
• 负责人: 大塚 雅巳
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10133241/
• 关键词: ファルネシルトランスフェラーゼ; 亜鉛蛋白質; メルカプト化合物; がん遺伝子

がんやエイズの発症には種々の亜鉛含有蛋白質が関与している。これらの蛋白質の亜鉛部位と硫黄-亜鉛インターエレメント結合を形成する硫黄含有人工化合物を設計し、がんやエイズにかかわる亜鉛蛋白質の機能を阻害することが本研究の目標である。研究代表者らはこれまでジメチルアミノピリジンの両側に各種のキレート性側鎖を導入した人工化合物を設計、合成した。それらの化合物は強い亜鉛結合性を示し、HIV-1プロウイルスの転写に関与している2種類の亜鉛フィンガー蛋白質HIV-EP1およびSp1のDNA結合機能を阻害したことは昨年度に報告した。今年度はRasファルネシルトランスフェラーゼ(FTase)の阻害について検討した。がん遺伝子rasがコードしているRas蛋白質が機能を発現するためには、C末端側のシステイン残基のファルネシル化が必須である。このファルネシル化は亜鉛含有酵素であるFTaseにより触媒され、翻訳後修飾のキーステップである。ジメチルアミノピリジンの両側に2つのメルカプト基を導入した化合物は30μM程度の濃度でFTaseをよく阻害した。同化合物は1,10-フェナンスロリン、ジピリジル、エチレンジアミンなどのキレーターよりも格段に強い阻害活性を示した。同化合物によるFTase阻害は亜鉛の添加により抑えられることから、化合物はFTaseの亜鉛部位に作用していることが示唆される。

The protein content of lead is closely related to the development of diseases. The purpose of this study is to design and inhibit the function of lead protein by using artificial compounds in sulfur-lead binding. Research representatives have been working on the design and synthesis of artificial compounds for various chemical reactions. These compounds have shown strong lead binding activity, and are associated with the development of HIV-1 proteins and the inhibition of DNA binding activity of two types of HIV-1 proteins, HIV-1 and Sp1. This year, Ras has been working on the prevention of FTase. Ras protein is essential for the development of its function. The enzyme FTase is used to modify the protein. The concentration of FTase at 30μM is the most important factor for the prevention of FTase. The same compounds showed strong inhibitory activity in the 1,10-diamino acid, diamino acid, diamino acid, FTase inhibition by the addition of lead compounds, FTase inhibition by the addition of lead compounds

项目成果

渡辺匠: "Total synthesis of (±)-aglaiastatin,a novel bioactive alkaloid" J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1097-1098 (1998)

Takumi Watanabe：“(±)-aglaistatin（一种新型生物活性生物碱）的全合成”J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1097-1098 (1998)

大塚雅巳: "Cloning and Characterization of a cDNA Encoding the Human Homolog of Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Factor 5(TRAF5)" Gene. 207. 135-140 (1998)

Masami Otsuka：“编码肿瘤坏死因子受体相关因子 5 (TRAF5) 人类同源物的 cDNA 的克隆和表征”基因。 207. 135-140 (1998)

杉中礼: "Induction of Apoptosis in Human Pancreatic Carcinoma Cells by a Synthetic Bleomycin-like Ligand" Jpn.J.Cancer Res.89. 947-953 (1998)

Rei Suginaka：“合成博莱霉素样配体诱导人胰腺癌细胞凋亡”Jpn.J.Cancer Res.89 (1998)。