イノシトール結合ドメインをもつ蛋白質を標的とした新規脳保護薬の分子設計

点击翻译按钮获取中文摘要

バナジウムはリン酸のアナログとしてチロシンホスファターゼを阻害し、これを発端とし、PI3キナーゼ/Akt経路に作用することで糖尿病に効果を示す。バナジウムの脳保護作用も同じ機構で説明される。バナジウムはチロシンホスファターゼを阻害することにより、チロシンキナーゼ受容体のリン酸化を引き起こす。するとPI3キナーゼ(PI3K)が活性化され、PI(4,5)2リン酸をリン酸化してPI(3,4,5)3リン酸が生成する。PI(3,4,5)3リン酸はAktのPHドメインと結合して、Aktを細胞膜へと局在化させる。Aktはチロシン308とセリン473がリン酸化を受けて活性化されるが、このリン酸化にはキナーゼPDK1が重要に関与している。PDK1もPI(3,4,5)3リン酸と結合するPHドメインを持っている。本研究ではPI(3,4,5)3リン酸アナログの設計・合成を行う。PI(3,4,5)3リン酸アナログはAktのPHドメインと結合して細胞膜へと局在化させると同時にPDK1のPHドメインと結合して細胞膜へと局在化させるという2つの機能を併せ持つと期待される。PDK1は細胞膜上でAktをリン酸化して活性化することが期待される。これにより、チロシンキナーゼ受容体へのリガンド結合なしに、直接的に脳梗塞初期のペナンブラをアポトーシスから救済し、脳保護が可能と考えられる。平成20年度にはDiels-Alder反応を機軸とする方法でイノシトールのシクロヘキサン骨格を合成し、これに順次水酸基を立体選択的に導入する方法で、各種イノシトールリン酸の新合成法を開拓した。脳保護作用については熊本大学医学部附属病院脳外科と共同で検討している。