細胞膜プロテアーゼ受容体の活性化を介する感染宿主応答としての組織障害機構

组织损伤机制是质膜蛋白酶受体激活介导的感染宿主反应

• 批准号: 14021044
• 负责人: 鈴木 宏治
• 金额: $ 3.39万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021044/
• 关键词: 感染症; プロテアーゼ受容体; トランスクリプトーム; プロテオーム; 組織障害機構; リポポリサッカライド; トロンボモジュリン; 活性化プロテイン

感染症の克服には、感染源に対する防御だけでなく、感染により生じる宿主応答としての組織の病的な構造と機能の障害(リモデリング)に対する理解と対策が重要である。感染に対する宿主応答としては、菌体内毒素(LPS)による細胞の活性化とそれに伴い産生された炎症性サイトカインによる増殖因子の産生と障害組織の修復及び免疫反応の関与が考えられている。我々はこれまでの研究で、「感染による組織障害は、活性化血液凝固因子と凝固阻害因子による細胞膜プロテアーゼ受容体を介する組織修復機構のバランスの破綻による」との考えに至った。そこで本研究ではこれを証明するため、【1】感染による血液凝固系の活性化と臓器障害の機構、【2】プロテアーゼ凝固因子よる血管や気道の細胞膜プロテアーゼ受容体の活性化機構等の研究を行った。【結果】(1)手術後感染による肝障害の分子機構を解明する目的で、E.coliリポポリサッカライド(LPS)をラット尾静脈に投与後、肝類洞内皮の抗血栓性因子トロンボモジュリン(TM)の発現動態を検討した結果、LPS投与後、ラット肝類洞内皮ではTM蛋白及びmRNAの発現量が低下し、肝組織内にフィブリン沈着を認めた。この機構をin vitroで検討するため、正常ラットから単離した肝類洞内皮細胞に及ぼすLPSの作用を解析した結果、LPSの濃度依存性、作用時間依存性にTM発現量の低下を認めた。このLPSによる肝障害は、組換えTM蛋白の併用投与により著しく軽減され、この効果は炎症性サイトカインの発現阻止によるものではなく、TM蛋白の抗凝固作用によることが示唆された(J.Hepatol.2003)。また、(2)難治性疾患の間質性肺線維症が、感染後の慢性的炎症、感染局所の持続的な凝固亢進による組織リモデリングによって生じる可能性を明らかにするため、抗凝固作用及び抗炎症作用を有する抗血栓性プロテアーゼの活性化プロテインC(APC)のブレオマイシン誘導性間質性肺線維症モデルマウスに及ぼす治療効果を検討した。その結果、APC投与により間質性肺線維症にみられる肺呼吸機能の低下、肺組織の線維化のいずれも有意に改善され、この作用は、主にAPCが感染組織の上皮細胞で発現されるPDGFの産生を阻止するためであることを明らかにした。(Am.J.Respir.Crit.Care Med.誌に印刷中,2003)

Overcome the infection, defend the source of the infection, and respond to the infection by the host. It is important to understand the structural and functional impairment of tissue diseases. Infection involves the activation of host cells and the production of intracellular toxins (LPS). The production of inflammatory proliferative factors, the repair of damaged tissue, and the immune response are related to the production of inflammatory factors. My research on infection, tissue damage, activated blood coagulation factor and coagulation-inhibiting factor The cell membrane is broken and the tissue repair mechanism is broken.そこでThis study proves that するため、【1】Infection activates the blood coagulation system and destroys the mechanism of organ failure, 【2 】Research on coagulation factors, vascular channels, cell membranes, receptor activation mechanisms, etc. [Results] (1) After surgical infection, the molecular mechanism of liver damage was determined, and the anti-thrombotic factor of liver-like cave endothelium was injected into the tail vein of E.ロンボモジュリン(TM)の発appearance status results, after LPS injection, inside the ラットliver cave The amount of TM protein and mRNA was reduced, and the amount of fluorescein in the liver tissue was high.この社をin In vitro sterilization, normal sterilization, hepatic cavernoid endothelial cells, and LPPS The results were analyzed, the concentration dependence of LPS, and the action time dependence were used to identify the low levels of TM. The combination of LPS and TM protein for liver disorders and TM protein has the effect of reducing liver damage and inflammatory disease. The anti-coagulant effect of TM protein is inhibited by the anti-coagulation effect of TM protein (J. Hepatol. 2003). (2) Interstitial pulmonary disease, a refractory disease, chronic inflammation after infection, and persistent infection The possibility of increased coagulation and tissue resistance, anticoagulation It has anti-thrombotic and anti-inflammatory effects and has anti-thrombotic properties. Activated Peptide C (APC) )のブレオマイシン-induced interstitial pulmonary cord disease モデルマウスに and ぼす treatment effect を検した. As a result, interstitial pulmonary fibrosis was reduced after APC administration, and pulmonary respiratory function was reduced, and pulmonary fibrosis was improved intentionally. The main function of this activity is to inhibit the production of PDGF in the epithelial cells of the infected tissue and prevent the production of PDGF. (Am.J.Respir.Crit.Care Med.志に in press, 2003)

项目成果

鈴木 宏治(大内和雄 編集): "廣川タンパク質化学 第7巻 制御タンパク質-インヒビター"廣川書店 東京. 196 (2002)

铃木浩司（大内和夫编辑）：“广川蛋白质化学第 7 卷调节蛋白 - 抑制剂”广川书店东京 196（2002 年）。

Hori Y, Suzuki, K., et al.: "Insulin resistance is associated with increased circulating level of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in type 2 diabetic patients"J. Clin. Endoc. Metabol.. 87. 660-665 (2002)

Hori Y、Suzuki, K. 等人：“胰岛素抵抗与 2 型糖尿病患者中凝血酶激活的纤溶抑制剂循环水平升高相关”。

Kume, M., Suzuki, K., et al.: "Bacterial lipopolysaccharide decreases thrombomodulin expression on sinusoidal endothelial cells of rats, which may induce liver dysfunction via microthrombus formation in the sinusoids"J. Hepatol.. 38. 9-17 (2003)

Kume, M., Suzuki, K., et al.：“细菌脂多糖降低大鼠肝窦内皮细胞上血栓调节蛋白的表达，这可能通过肝窦中微血栓的形成诱导肝功能障碍”J.

Shimizu, S., Suzuki, K., et al.: "The Natural anticoagulant activated protein C inhibits the expression of platelet-derived growth factor in the lung"Am. J. Respir. Crit. Care Med.. (In press). (2003)

Shimizu, S.、Suzuki, K. 等人：“天然抗凝剂活化蛋白 C 抑制肺中血小板衍生生长因子的表达”Am。

Gabazza, E.C., Suzuki, K., et al.: "Adenosine inhibits thrombin-induced expression of tissue factor on endothelial cells by a nitric oxide-mediated mechanism."Clin.Science. 102. 167-175 (2002)

Gabazza, E.C.、Suzuki, K. 等人：“腺苷通过一氧化氮介导的机制抑制凝血酶诱导的内皮细胞上组织因子的表达。”临床科学。