細胞膜プロテアーゼ受容体の活性化を介する感染宿主応答としての組織障害機構

组织损伤机制是质膜蛋白酶受体激活介导的感染宿主反应

• 批准号: 14021044
• 负责人: 鈴木 宏治
• 金额: $ 3.39万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021044/
• 关键词: 感染症; プロテアーゼ受容体; トランスクリプトーム; プロテオーム; 組織障害機構; リポポリサッカライド; トロンボモジュリン; 活性化プロテイン

感染症の克服には、感染源に対する防御だけでなく、感染により生じる宿主応答としての組織の病的な構造と機能の障害(リモデリング)に対する理解と対策が重要である。感染に対する宿主応答としては、菌体内毒素(LPS)による細胞の活性化とそれに伴い産生された炎症性サイトカインによる増殖因子の産生と障害組織の修復及び免疫反応の関与が考えられている。我々はこれまでの研究で、「感染による組織障害は、活性化血液凝固因子と凝固阻害因子による細胞膜プロテアーゼ受容体を介する組織修復機構のバランスの破綻による」との考えに至った。そこで本研究ではこれを証明するため、【1】感染による血液凝固系の活性化と臓器障害の機構、【2】プロテアーゼ凝固因子よる血管や気道の細胞膜プロテアーゼ受容体の活性化機構等の研究を行った。【結果】(1)手術後感染による肝障害の分子機構を解明する目的で、E.coliリポポリサッカライド(LPS)をラット尾静脈に投与後、肝類洞内皮の抗血栓性因子トロンボモジュリン(TM)の発現動態を検討した結果、LPS投与後、ラット肝類洞内皮ではTM蛋白及びmRNAの発現量が低下し、肝組織内にフィブリン沈着を認めた。この機構をin vitroで検討するため、正常ラットから単離した肝類洞内皮細胞に及ぼすLPSの作用を解析した結果、LPSの濃度依存性、作用時間依存性にTM発現量の低下を認めた。このLPSによる肝障害は、組換えTM蛋白の併用投与により著しく軽減され、この効果は炎症性サイトカインの発現阻止によるものではなく、TM蛋白の抗凝固作用によることが示唆された(J.Hepatol.2003)。また、(2)難治性疾患の間質性肺線維症が、感染後の慢性的炎症、感染局所の持続的な凝固亢進による組織リモデリングによって生じる可能性を明らかにするため、抗凝固作用及び抗炎症作用を有する抗血栓性プロテアーゼの活性化プロテインC(APC)のブレオマイシン誘導性間質性肺線維症モデルマウスに及ぼす治療効果を検討した。その結果、APC投与により間質性肺線維症にみられる肺呼吸機能の低下、肺組織の線維化のいずれも有意に改善され、この作用は、主にAPCが感染組織の上皮細胞で発現されるPDGFの産生を阻止するためであることを明らかにした。(Am.J.Respir.Crit.Care Med.誌に印刷中,2003)

克服感染不仅对防止感染来源很重要，而且要理解和解决组织结构的病理疾病和作为由感染引起的宿主反应（重塑）引起的宿主反应。宿主对感染的反应被认为包括细胞内毒素（LPS）的细胞激活以及通过导致炎症细胞因子的生长因子产生生长因子的产生，受影响的组织的修复以及免疫反应的参与。在先前的研究中，我们开始相信“感染造成的组织损害是由于活化血液凝血因子和通过细胞膜蛋白酶受体介导的组织修复机制之间平衡的失败。”为了证明这一点，这项研究是关于[1]受感染引起的血液凝结系统和器官损伤激活的机理的，[2]通过蛋白酶凝血因子激活了血管和气道中细胞膜蛋白酶受体的激活机制。 [结果]（1）为了阐明术后感染引起的肝损伤的分子机制，我们研究了抗纤维化因子血栓瘤蛋白（TM）的表达动力学，在给予大肠杆菌脂多糖（E. lps）对大肠杆菌（LPS）给予大鼠尾静脉的表达和lps的表达，lps的表达和MR的表达均在大肠杆菌内皮中的表达。在肝组织中观察到肝正弦内皮和纤维蛋白沉积。为了在体外研究这种机制，我们分析了LPS对从正常大鼠分离的肝正正弦内皮细胞的影响，并以浓度依赖性的方式并以时间依赖性LPS的方式发现TM表达水平降低。通过重组TM蛋白的组合，由LPS引起的这种肝损伤显着降低，这表明这种作用不是由于抑制炎性细胞因子的抑制作用，而是由于TM蛋白的抗凝作用作用（J.Hepatol。2003）。此外，为了阐明（2）（2）（2）在感染性疾病中的间质性肺纤维化在感染疾病中可能发生慢性炎症和由于对局部感染局部的持续性高凝聚而进行的慢性炎症和组织重塑后，我们研究了与抗抗抗激素的抗激型蛋白质C（APC）的治疗作用。间质性肺纤维化模型小鼠。结果，APC给药可显着改善间质性肺纤维化中肺呼吸功能的下降和肺组织的纤维化下降，并且这种作用主要是由于APC阻止了PDGF的产生，而PDGF的产生在感染组织的上皮细胞中表达。 （在Am.J.Respir。Crit。CareMed。Magazine，2003年中

项目成果

Hori Y, Suzuki, K., et al.: "Insulin resistance is associated with increased circulating level of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in type 2 diabetic patients"J. Clin. Endoc. Metabol.. 87. 660-665 (2002)

Hori Y、Suzuki, K. 等人：“胰岛素抵抗与 2 型糖尿病患者中凝血酶激活的纤溶抑制剂循环水平升高相关”。

Shimizu, S., Suzuki, K., et al.: "The Natural anticoagulant activated protein C inhibits the expression of platelet-derived growth factor in the lung"Am. J. Respir. Crit. Care Med.. (In press). (2003)

Shimizu, S.、Suzuki, K. 等人：“天然抗凝剂活化蛋白 C 抑制肺中血小板衍生生长因子的表达”Am。

Kume, M., Suzuki, K., et al.: "Bacterial lipopolysaccharide decreases thrombomodulin expression on sinusoidal endothelial cells of rats, which may induce liver dysfunction via microthrombus formation in the sinusoids"J. Hepatol.. 38. 9-17 (2003)

Kume, M., Suzuki, K., et al.：“细菌脂多糖降低大鼠肝窦内皮细胞上血栓调节蛋白的表达，这可能通过肝窦中微血栓的形成诱导肝功能障碍”J.

Hataji, O., Suzuki, K., et al.: "Activation of protein C pathway in the airways"Lung. 180. 47-59 (2002)

Hataji, O.、Suzuki, K. 等人：“气道中蛋白 C 通路的激活”肺。

Iida, T., Mine, S., Suzuki, K., et al.: "Hypoxia-inducible factor-1a induces cell cycle arrest of endothelial cells"Genes to Cells. 7. 143-149 (2002)

Iida, T.、Mine, S.、Suzuki, K. 等人：“缺氧诱导因子 1a 诱导内皮细胞的细胞周期停滞”基因到细胞。