癌化の遺伝要因の分子発生学的解析

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B型肝炎ウイルスによる発癌機構の解析のためS,C,preC遺伝子を肝蔵特異的に発現するトランスジェニックマウスを作製した。このため血清アミロイドP成分遺伝子のプロモ-タ-が、これらのウイルス遺伝子を肝特異的に発現させうるのか、また肝特異的に発現した時、その時期特異性はどうであるかを、SV40largeT抗原遺伝子を代表例として基礎実験を行なった。その結果、このプロモ-タ-は他の遺伝子を肝特異的にしかも出生後に発現させうること、SV40largeTを発現させると必ず肝癌を発生することが明らかとなった。そこで、S,C,preCをこのプロモ-タ-下で発現させたが、肝細胞に全く障害を生じさせず且つ癌化もしなかった。また、期待された免疫応答による肝炎も生じなかった。免疫グロブリンμ鎖エンハンサ-により活性化されたmyc遺伝子(Eμーmyc)を導入すると悪性リンパ腫を発生するが、この時癌化する細胞の種類,発症時期,Bリンパ腫の場合は分化時期が用いるマウスの系統の遺伝的背景によって決定されることを明らかにした。C3HマウスにおけるT細胞腫の好発は、T細胞が育つ環境の影響を受けるばかりでなく、T細胞内における癌化に必要な遺伝的変化が起こりやすくなっていることが示唆された。即ち、これらT細胞腫では第6番染色体の異常が必発していた。発症時期についても、用いる遺伝子の構造というよりも近交系では早く、交雑系やクロ-ズドコロニ-あるいはそのF1では遅いことが示唆された。細胞の分化・癌化に関与する未知の遺伝子の単離を目指し、胚幹細胞を用いた遺伝子トラップ法を確率し、7つの独立したトラップクロ-ンから、生殖キメラマウスの作製に成功した。