遺伝子導入動物による発癌の研究

利用转基因动物进行致癌研究

• 批准号: 04151047
• 负责人: 山村 研一
• 金额: $ 13.44万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04151047/
• 关键词: トランスジェニックマウス; 癌遺伝子; 癌抑制院伝子; 相同遺伝子組換え; ES細胞

プロト型癌遺伝子導入マウスでは、それがc-Ha-rasの場合高頻度に癌が発生するが、特定の組織の癌においては常にアミノ酸置換の生じる部位が一定であることが分った。誘導可能なプロモーターにc-fos遺伝子を接続して導入したトランスジェニックマウスにおいて強制的にBリンパ球でc-fosを発現させると、B細胞の分化が停止することが分った。シグナル伝達に関与する新らしい分子であるHS-1,B29,B52が発見された。癌化に必要な2次的な遺伝的変化として染色体異常が考えられているが、その染色体異常がマウスの遺伝的背景によってかなり決定されていること、即ち、ある系統では特定の染色体異常が起こり易いことが分った。また、Tリンパ球の2次的変化としてNotch遺伝子の異常が新らしく同定された。DNA修復酵素であるO^6×4ルトランスフェラーゼの活性を上昇させることにより、発癌の頻度が任くなることが分った。B型肝炎ウイルスのDNAがinvertedrepeatの構造をとり存在していると染色体の不安定化をきたすことが分った。HTLV-1のtax遺伝子の発現とそれに引続く免疫異常により慢性関節リウマチ様の症状がマウスにおいて生じることが分った。また、この免疫異常が任頻度の腫瘍発生の原因ではないかと示唆された。ES細胞を用いての新らしい相同組換え技術が開発された。これにより単なる遺伝子の破壊のみならず小さな変異の導入や完全な遺伝子の入れ換えも可能となった。p53遺伝子の破壊により、一つのグリープはホモにおける癌の発生頻度の増加を観察したが、他のグリープはキメラマウス状態(ヘテロで)で高頻度の癌が生じることを認めた。また、p53欠換マウス由来の細胞を培養することにより、極めて容易にcelllineを確立できることが分った。

The introduction of c-Ha-ras into cancer cells is highly frequent, and specific tissue cancer cells are frequently replaced by acid. The expression of c-fos gene in B cells induced by stress may be stopped by induction of c-fos gene. HS-1,B29,B52 are the new molecules found in this paper. Cancer is the second time necessary for the genetic transformation of chromosome abnormalities. The background of chromosome abnormalities determines the origin of specific chromosome abnormalities. The second change of T_(1) and T_(2) is new and constant. DNA repair enzyme activity increases, and cancer frequency increases. Hepatitis B virus DNA inverted-repeat structure exists, and chromosome instability occurs. The development of HTLV-1's tax-producing gene may lead to immune abnormalities in chronic joints. The frequency of immune abnormalities and the causes of tumor development are both significant. ES cells were developed using the same modular technology. This is the first time that a child has been born. We can observe the increase in the frequency of cancer due to the disruption of the p53 gene, and the increase in the frequency of cancer due to the blockage of the tumor. We also recognize that the high frequency of cancer occurs due to the abnormal state of the tumor. P53 is not available for cell culture.

项目成果

Suematsu,S.,Yamamura,K.et al.: "Generation of plasmacytomas with the chmosomal translocat-ion t(12;15)in interleukin 6 transgenic mice." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 89. 232-235 (1992)

Suematsu,S.,Yamamura,K.et al.：“在白细胞介素 6 转基因小鼠中通过染色体易位 t(12;15) 生成浆细胞瘤。”

Ando,K.,Hino,O.et al.: "Chemically induced forestomach papillomas in transgenic mice carry mutant human c-H-ras transgenes." Cancer Res. 52. 978-982 (1992)

Ando,K.,Hino,O.等人：“转基因小鼠中化学诱导的前胃乳头状瘤携带突变的人类 c-H-ras 转基因。”

Hayashi,T.,Iwakura,Y.et al.: "RNA packaging signal of human immunodeficiency virus type 1." Virology. 188. 590-599 (1992)

Hayashi,T.,Iwakura,Y.et al.：“人类免疫缺陷病毒 1 型的 RNA 包装信号。”

Kitamura,D.,Kudo,A.et al.: "A critical role of H5 protein in B cell development." Cell. 69. 823-831 (1992)

Kitamura,D.,Kudo,A.等人：“H5 蛋白在 B 细胞发育中的关键作用。”

Shiozawa,S.,Tokuhisa,T.et al.: "Destructive arthritis without lymphocyte infiltration experimentally induced in H2-c-fos transgenic mice." J.immunol. 148. 3100-3104 (1992)

Shiozawa,S.,Tokuhisa,T.et al.：“在 H2-c-fos 转基因小鼠中实验诱导无淋巴细胞浸润的破坏性关节炎。”