MSM/Msマウスの疾患感受性・抵抗性に関する遺伝学的解析

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1.「膵炎・膵がんの感受性/抵抗性の遺伝学的解析」コレシストキニン類似体であるセルレインを投与すると急性膵炎を誘発できる。このセルレインを4つのマウス系統、すなわちdomesticus由来のB6とC3H、molossinus由来のMSM/Ms、JF1に投与した。その結果、C3H,JF1,B6の順に感受性から、抵抗性になることを見出した。抵抗性の要因は、現在までに解析した限りでは、大きく2つにわけることができた。第1は、Spink3(serine protease,Kazal type 1)の発現パターンである。Spink3は以前、トリプシンと直接結合してその活性を阻害することが明らかにされていたが、我々はオートファジーがトリプシンの活性化に関与すること、そのオートファジーを負に制御することで、膵炎の発症を防止することを明らかにしている。そこでこの発現を解析したところ、刺激前の状態で抵抗性グループは、発現が高い傾向にあり、セルレイン誘導でさらに発現が高度に誘導されることを見出した。第2は、Prss1遺伝子発現である。これはトリプシノーゲン遺伝子であり、膵炎と直接関連するが、感受性グループで、発現誘導がかかることを見出した。現在、上流領域約3-kbの配列解析を行っている。2.「糖尿病の抵抗性の遺伝学的解析」若年発症成人型糖尿病であるMODYに着目し、それらの原因遺伝子に焦点を当てて解析を試みるが、患者の頻度の高いHNF-1α(hepatocyte nuclear factor 1 alpha)、また、グルコキナーゼは唯一転写因子ではない遺伝子であるので、この2つの遺伝子について可変型相同組換えベクターの作製を試みているところである。本研究に関連して、カナダで行われた第2回FANG(マウスゲノム機能解析)会議に出席し、マウスゲノム操作に関する情報を交換を行った。