脳神経細胞の生存・機能維持因子の解明と応用

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本研究班では神経細胞の生存・機能維持を司る神経栄養因子や関連物質の作用およびその分子機構を明らかにすることにより、神経変性疾患における根本的治療原理の確立を目指すことを目的としている。本年度は医科の点につき明らかにした。1)昨年度、脳内ミクログリアに特異的に発現する新規カルシウム結合蛋白(iba-1)を発見したが、本年度はさらに、iba-1が生体内ではモノマーとして存在するリン酸化蛋白であることを明らかにした。また、本蛋白は核内移行する可能性も示唆されており、ミクログリアにおける機能が注目される。(高坂)2)小脳顆粒細胞のBDNFまたは高カリウムによる細胞死抑制がワ-トマニンによって阻害されることから、これらの細胞死の抑制にPI3キナーゼが関与していることが明らかにされた。(畠中)3)生体がストレスを受けた際に上昇するコルチコステロンが培養神経細胞の細胞死を引き起こすことが明らかとなった。また、これらの神経細胞ではBDNFの発現が低下しており、さらにBDNFの添加によって細胞死が抑制されることから、コルチコステロンはBDNFの生合成に何らかの影響を与えることが示唆された。(古川)4)本研究班で明らかにしてきたグリオスタチンやリポコルチン-1などのグリア由来神経栄養因子の発現調節には、細胞内cyclic AMPの濃度が極めて影響を与えることが明らかとなった。(加藤)5)神経栄養因子のシグナル伝達分子として重要なRasと相同性があるR-Rasの活性化制御について検討した結果、CDC25^<Mm>およびC3Gによって活性化されることが明らかにされた。(服部)6)顔面神経切断モデル動物を用い、細胞内で変動する遺伝子群の探索を行った結果、ニューロン内でアップレギュレートされる5′-ヌクレオチダーゼの一部と共通配列を有する新規の遺伝子(Neurorep1)を同定した。Neurorep1は、5′-ヌクレオチダーゼの活性調節を担う可能性も示唆され、興味深い。(北村)