クモ毒素の化学合成とそれらの生物活性発現機構に関する研究

蜘蛛毒素的化学合成及其生物活性表达机制研究

基本信息

批准号：
07229101
负责人：
宮下正昭
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ジョロウグモの毒腺から単離されたネフィラトキシン類(NPTXs)は,アミノ酸とポリアミンから成る全く新しい型のペプチド様神経毒であり、グルタミン酸による神経筋興奮伝達を強力かつ特異的に遮断する事から、神経生理学の分野において極めて重要視されている化合物群である。しかし、これらのクモ毒素は天然からは極微量しか得られないため、化学合成による供給が望まれている。本研究は、これらネフィラトキシン類の全合成を行うと共に、化学合成によるクモ毒素の供給ルートを拓き、合わせてより遮断生活の強い化合物の創製を目指して遂行されたものである。平成7年度は研究計画に従い、インドール核を有する系列の毒素で唯一残されていたNPTX-7の最初の全合成を達成すると共に、その化学合成ルートを確立することができた。なお、NPTX-7はこれまで見出されているクモ毒素の中でも酸性アミノ酸(アスパラギン酸)を構成要素に唯一の毒素であり、またポリアミンとしてプトレアニンが2分子縮合したビスプトレアニンを含むなど、極めてユニークな構造を有している。これらの成果は,Tetrahedron Letters,1995,pp.5231-5234に発表すると共に日本薬学会114年会において口頭発表された。一方、インドールの代わりにキヌレニン酸を組み込んだ類縁体の合成も合わせて行い、NPTX-7および合成品の生物活性試験を行ったが、キヌレニン酸を組み込んだ類縁体には強い活性は認められなかった。現在、他のクモ毒素の合成研究を行っている。

从日本蜘蛛的毒腺中分离出来的肾泛毒素（NPTX）是由氨基酸和多胺组成的一种全新类型的肽样神经毒素，并且是一组化合物，在神经生理学领域非常重要，因为它们强烈地和特定地阻断神经肌肉促进性触发性胶粘剂。但是，由于这些蜘蛛毒素只能以很少的量从自然中获得，因此希望它们是通过化学合成提供的。这项研究的目的是进行这些肾久毒素的总合成，并通过化学合成开放供应蜘蛛毒素的途径，并产生具有更强阻塞的化合物。 1995年，根据研究计划，我们能够实现NPTX-7的第一个总合成，NPTX-7是吲哚核中唯一剩余的毒素，并建立了其化学合成的化学合成途径。 NPTX-7具有极其独特的结构，例如将酸性氨基酸（天冬氨酸）作为其成分，并且包含双氨基酸，该结构与两种分子作为多胺。这些结果以四面体信件，1995年，第5231-5234页的形式提出，并在日本制药学会的第114届年度会议上口头呈现。另一方面，进行了掺入kynurenic酸代替吲哚的类似物的合成，并在NPTX-7和合成产物上进行了生物活性测试，但在掺入kynurenuricacid酸的类似物中未观察到强大的活性。目前，我们正在对其他蜘蛛毒素进行合成研究。