環境因子に対する遺伝的ハイリスクグループの分子生物学的予知のこころみ

环境因素导致的遗传高危人群的分子生物学预测

• 批准号: 07263103
• 负责人: 藤田 博美
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07263103/
• 关键词: δ-アミノレブリン酸合成酵素; 鉄芽球性貧血; 遺伝子異常; 環境因子; 転写調節

先天性鉄芽球性貧血は赤血球型δ-アミノレブリン酸合成酵素(ALAS-E)の活性低下により発病すると考えられている。我々の解析した症例では(1)末梢血のALAS-E活性は正常の約10%であったが、ミトコンドリア内の酵素蛋白も約10%に低下しており、酵素の比活性の低下をもたらすような変異ではないことが示唆された、(2)患者遺伝子上ではAsp190Val変異が認められた、(3)本変異を有する酵素蛋白の発現実験を行なったところ、正常の酵素と全く同じ比活性を持っていた、(4)しかし変異を有する酵素蛋白は正常の酵素より大きな分子量を有しており、プレマチュアーな酵素蛋白からのプロセシングに異常があることが推定された(J.Clin.Invest.,revised)。従って、本症例では変異により酵素のプロセシングが異常となり、ミトコンドリアへの移行が障害されて発病したと考えられる。このように正常な活性を持ちながら、細胞内小器官への移行が障害されたために発病した例は非常に稀で興味深い。以上の結果は鉄芽球性貧血はALAS-Eの転写調節からミトコンドリアへの蛋白輸送までの様々なレベルでの以上で起きることを示している。では、ALAS-Eの発現の異常の細胞生物学的意義は何だろうか。MEL細胞のヘム代謝をALASのレベルで抑制するためにアンチセンスRNAを発現させた所、抑制の程度に伴いヘム合成系酵素とグロビンの発現、及びヘムの合成量が抑制された。さらに赤血球系転写因子のNF-E2の大サブユニット(p45)の発現が抑制された。この発現抑制は赤血球分化を行なわないDR細胞でも確認され、p45の発現がヘムにより調節されること、ALAD以下のヘム合成系酵素を含む赤血球系蛋白群の発現がp45により調節されていることが示された。

Congenital ferritin anemia is characterized by reduced activity of erythrocytic delta-4-amino-acid synthase (ALAS-E). The analysis of symptoms includes: (1) the activity of ALAS-E in peripheral blood is about 10% normal;(2) the activity of enzyme is about 10% lower;(3) the activity of enzyme is about 10% lower;(4) the activity of enzyme is about 10% lower;(5) the activity of enzyme is about 10% lower;(6) the activity of enzyme is about 10% lower;(7) the activity of enzyme is about 10% lower;(8) the activity of enzyme is about 10% lower;(9) the activity of enzyme is about 10% lower Normal enzymes have different molecular weights, but the enzyme protein has different molecular weights, and the enzyme protein has different molecular weights. revised)。In this case, it is not uncommon for the enzyme to change its structure, and the enzyme to change its structure. The activity of these cells is very low, and the migration of small organs in cells is very difficult. These results suggest that the regulation of ALAS-E gene expression is a key factor in the protein transport process. What is the significance of abnormal cell biology of ALAS-E? MEL cell metabolism is inhibited by the production of ALAS RNA, the extent of inhibition, and the production and synthesis of ALAS enzymes. In addition, the development of NF-E2 (p45), a erythroid growth factor, was suppressed. The expression of this protein inhibits the differentiation of erythrocytes in DR cells, and the expression of p45 in DR cells is regulated by p45.

项目成果

赤木玲子 ほか: "先天性ポルフィリン症の分子生物学" 現代化学. 増刊27. 128-135 (1995)

Reiko Akagi 等人：“先天性卟啉症的分子生物学”Gendai Kagaku 特刊 27. 128-135 (1995)

S.Taketani,H.Fujita: "The ferrochelatase gene structure and molecular defects associated with erythropoietic protoporphyria." J.Bioenergetics Biomembr.27. 231-238 (1995)

S.Taketani，H.Fujita：“与红细胞生成性原卟啉症相关的亚铁螯合酶基因结构和分子缺陷。”

藤田博美 ほか: "中毒とヘム代謝異常" 現代化学. 増刊27. 159-168 (1995)

Hiromi Fujita 等人：“中毒和血红素代谢紊乱”现代化学特刊 27. 159-168 (1995)

藤田博美 ほか: "δ-アミノレブリン酸脱水酵素欠損症" 日本臨床. 53. 96-105 (1995)

Hiromi Fujita 等：“δ-氨基乙酰丙酸脱水酶缺乏症”日本临床杂志 53. 96-105 (1995)。

K.Meguro et al.: "The role of the erythroid-specific delta-aminolevulinate synthase gene expression in erythroid heme synthesis." Blood. 86. 940-948 (1995)

K.Meguro 等人：“红细胞特异性 δ-氨基乙酰丙酸合酶基因表达在红细胞血红素合成中的作用。”