環境因子に対する遺伝的ハイリスクグループの分子生物学的予知のこころみ

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ヘム合成の先天異常(ポルフィリン症)には多くの保因者が存在し、様々な環境要因に対するハイリスク群を形成している。このハイリスク群の予知を可能とするために、先天異常を解析した。δ-アミノレブリン酸脱水酵素(ALAD):先天的に活性が1/2である家系:本家系の異常は酵素の寿命を短縮させるか、あるいは転写のレベルを抑えているかであることが示された。独立に得た16クローンのcDNAのうち11クローンについては5'端より700bp(亜鉛結合領域を含む)の解析では異常はない。残りの解析を進めている。後天的に赤血球型ALADに異常が起きたと考えられる例:本症例では先天的な異常が一方の遺伝子座に存在し、他方の遺伝子座の赤血球型プロモーター領域の転写因子結合領域の近傍に後天的な突然変異が存在した。赤血球系転写因子(NF-E2)とALAD発現:マウス赤白血病細胞をもちいて、NF-E2の大サブユニット(p45)の発現がヘムにより調節されること、ALAD以下のヘム合成系酵素およびグロビンの発現がp45により調節されていることを示し、後天的な異常への本転写因子の関与が示唆された。ウロポルフィリノーゲンデカルボキシラーゼ:本症例ではT^<417>G^<418>T^<419>からCCAへという変異、A^<677>からCへという変異が夫々の遺伝子座に存在し、Val^<134>がGlnへ、His^<220>がProへという置換のいずれも活性を低下させた。本患者の家族はどちらかの変異がをもつ保因者であった。コプロポルフィリンオキシダーゼ:本症例の一方の遺伝子座でA^<514>からC、他方にはG^<265>からA、G^<580>からAという変異があり、Asn^<172>からHis、Gly^<89>からSer、Val^<194>からIIeに置換していた。発現実験でGly^<89>の置換で活性は低下するが、他は遺伝子多形であることが示された。本患者の姉妹はGly^<89>置換を有する保因者であった。フェロケラターゼ:本症例の異常はエキソン2の欠失であり、フレームシフトにより29番目のアミノ酸残基で停止していた。父親にも突然変異が存在したが保因者であった。