環境因子に対する遺伝的ハイリスクグループの分子生物学的予知のこころみ

环境因素导致的遗传高危人群的分子生物学预测

• 批准号: 06271102
• 负责人: 藤田 博美
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06271102/
• 关键词: ポルフィリン症; 保因者; 赤血球型転写調節; δ-アミノレブリン酸脱水酵素; ウロポルフィリノーゲンデカルボキシラーゼ; コプロポルフィリンオキシダーゼ; フェロケラターゼ; 環境汚染物質

ヘム合成の先天異常(ポルフィリン症)には多くの保因者が存在し、様々な環境要因に対するハイリスク群を形成している。このハイリスク群の予知を可能とするために、先天異常を解析した。δ-アミノレブリン酸脱水酵素(ALAD):先天的に活性が1/2である家系:本家系の異常は酵素の寿命を短縮させるか、あるいは転写のレベルを抑えているかであることが示された。独立に得た16クローンのcDNAのうち11クローンについては5'端より700bp(亜鉛結合領域を含む)の解析では異常はない。残りの解析を進めている。後天的に赤血球型ALADに異常が起きたと考えられる例:本症例では先天的な異常が一方の遺伝子座に存在し、他方の遺伝子座の赤血球型プロモーター領域の転写因子結合領域の近傍に後天的な突然変異が存在した。赤血球系転写因子(NF-E2)とALAD発現:マウス赤白血病細胞をもちいて、NF-E2の大サブユニット(p45)の発現がヘムにより調節されること、ALAD以下のヘム合成系酵素およびグロビンの発現がp45により調節されていることを示し、後天的な異常への本転写因子の関与が示唆された。ウロポルフィリノーゲンデカルボキシラーゼ:本症例ではT^<417>G^<418>T^<419>からCCAへという変異、A^<677>からCへという変異が夫々の遺伝子座に存在し、Val^<134>がGlnへ、His^<220>がProへという置換のいずれも活性を低下させた。本患者の家族はどちらかの変異がをもつ保因者であった。コプロポルフィリンオキシダーゼ:本症例の一方の遺伝子座でA^<514>からC、他方にはG^<265>からA、G^<580>からAという変異があり、Asn^<172>からHis、Gly^<89>からSer、Val^<194>からIIeに置換していた。発現実験でGly^<89>の置換で活性は低下するが、他は遺伝子多形であることが示された。本患者の姉妹はGly^<89>置換を有する保因者であった。フェロケラターゼ:本症例の異常はエキソン2の欠失であり、フレームシフトにより29番目のアミノ酸残基で停止していた。父親にも突然変異が存在したが保因者であった。

ヘ ム synthetic の congenital anomalies (ポ ル フ ィ リ ン) に は more く の confirmed by が exist し, others 々 な environment by に す seaborne る ハ イ リ ス ク を formation し て い る. Youdaoplaceholder5 ハ リス リス リス the group of リス is known by を possibly とするために, congenital abnormality を analysis た た. Delta - ア ミ ノ レ ブ リ ン acid dehydration enzyme (ALAD) : congenital に active が 1/2 で あ る family: his is の abnormal は enzyme の を life shortening さ せ る か, あ る い は planning write の レ ベ ル を え suppression て い る か で あ る こ と が shown さ れ た. Independent に have た 16 ク ロ ー ン の cDNA の う ち 11 ク ロ ー ン に つ い て は 5 'end よ り 700 bp (亜 lead combining domain を む) の parsing で は abnormal は な い. Use the residual を to analyze を into めて を る る. Acquired に blood red ball ALAD に abnormal が up き た と exam え ら れ る example: this two cases で は の な abnormal が party of congenital 伝 stroma に し, fang の heritage 伝 stroma の blood red ball プ ロ モ ー タ の ー field planning write factor binding domain の nearly alongside に suddenly acquired な exist - different が し た. Red blood cell is planning to write factor (NF - E2) と ALAD 発 now: マ ウ ス red leukemia cells を も ち い て, NF - E2 の サ ブ ユ ニ ッ ト (p45) の 発 now が ヘ ム に よ り adjust さ れ る こ と, under ALAD の ヘ ム GeChengXi enzyme お よ び グ ロ ビ ン の 発 now が p45 に よ り adjust さ れ て い る こ と を し, the day after tomorrow The な exception へ 転 this 転 writes the factor <e:1> related to が indicating された. ウ ロ ポ ル フ ィ リ ノ ー ゲ ン デ カ ル ボ キ シ ラ ー ゼ : two cases this で は T ^ ^ < 417 > G < 418 > T ^ < 419 > か ら CCA へ と い う - A vision, A ^ < 677 > か ら C へ と い う - different が husband 々 の heritage 伝 stroma に し, Val ^ < 134 > が Gln へ, ihs ^ < 220 > が Pro へ と い う The activity of the displacement ずれ ずれ is を low させた. The patron of the <s:1> family of this patient, であった <s:1> ちら ちら がを, <s:1> change がを, がを, <e:1> であった. コ プ ロ ポ ル フ ィ リ ン オ キ シ ダ ー ゼ : two cases this の side の heritage 伝 stroma で A ^ < 514 > か ら C, fang に は G ^ < 265 > か ら A and G ^ < 580 > か ら A と い う - different が あ り, Asn ^ < 172 > か ら ihs, Gly ^ < 89 > か ら Ser, Val ^ < 194 > か ら IIe に し replacement Youdaoplaceholder0 て た. The occurrence of experiments shows that でGly^<89> has a <s:1> low activity of the <s:1> substitution で <s:1> and is するが, and the <s:1> progeny 伝 polymorphs are である とが とが とが. This patient has 姉 sister を Gly^<89> to replace を with する conformal であった. フ ェ ロ ケ ラ タ ー ゼ : this disease cases of abnormal の は エ キ ソ ン lost 2 の owe で あ り, フ レ ー ム シ フ ト に よ り 29 times eye の ア ミ ノ acid residues で stop し て い た. The father に に suddenly changed が there is a たが patron であった.

项目成果

S.Taketani and H.Fujita: "The ferrochelatase gene structure and molecular defects associated with erythropoietic protoporphyria." J.Bioenerg.Biomembr.(印刷中). (1995)

S.Taketani 和 H.Fujita：“与红细胞生成原卟啉症相关的亚铁螯合酶基因结构和分子缺陷”（J.Bioenerg.Biomembr）（1995 年出版）。

藤田博美、千葉百子他: "中毒とヘム代謝異常" 現代科学. (印刷中). (1995)

Hiromi Fujita、Momoko Chiba 等：“中毒和血红素代谢紊乱”现代科学（1995 年）。

H.Fujita et al.: "Regulation of Heme Protein Synthesis" AlphaMed Press,Dayton,Ohio,U.S.A., 139 (1994)

H.Fujita 等人：“血红素蛋白合成的调节”AlphaMed Press，Dayton，Ohio，U.S.A.，139 (1994)

Y.Fukuda,H.Fujita et al.: "Regulation of β-globin mRNA accumulation by heme in DMSO-sensitive and DMSO resistant murine erythroleukemia cells." Blood. 83. 1162-1167 (1994)

Y.Fukuda、H.Fujita 等人：“DMSO 敏感型和 DMSO 抗性型小鼠红白血病细胞中血红素对 β-珠蛋白 mRNA 积累的调节。” 83. 1162-1167 (1994)

K.Meguro,H.Fujita et al.: "The role of the erythroid-specific δ-aminolevulinate synthase gene expression in erythroid heme synthesis." Blood. (印刷中). (1995)

K. Meguro、H. Fujita 等人：“红细胞特异性 δ-氨基乙酰丙酸合酶基因表达在红细胞血红素合成中的作用”（正在出版）。