神経伝達物質の放出機構におけるRab3A低分子量G蛋白質系の機能と作用機構

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私共の研究室では、Rab3A低分子量G蛋白質とその関連蛋白質による神経伝達物質の放出の制御について解析を続けている。私共は、Rab3Aの標的蛋白質Rabphilin-3Aを見い出しているが、本年度の本研究で、Rabphilin-3Aが細胞内で神経伝達物質の放出に実際に働いていることを証明した。すなわち、私共は、Rabphilin-3Aとその変異体のリコンビナント蛋白質をヤリイカの巨大シナプスにマイクロインジェクションすることによって、Rabphilin-3Aが神経伝達物質の放出を制御していることを明らかにした。さらに、私共は、Rabphilin-3Aとそのアンチセンスや変異体の遺伝子を、ヒト成長ホルモン(GH)の遺伝子と共に、クロマフィン細胞やPC12細胞に強制発現させることによって、Rabphilin-3AがCa^<2+>依存性のGHの分泌を制御することを明らかにした。神経伝達物質の放出にはプレシナプス内のCa^<2+>の流入が必要であるが、私共は、Rabphilin-3AのC2様領域が実際にCa^<2+>と結合することから、Rabphilin-3AがCa^<2+>センサーとなって神経伝達物質の放出を制御していると考えている。一方、私共は、すでに、Rab3Aの活性制御蛋白質としてRab GDIを見い出しているが、本年度の本研究で、新たに、Rab3Aを活性化するRab3A GETと、Rab3Aを不活化するRab3A GAPの精製に世界に先がけて成功した。このように、本年度の本研究は予想以上に進展し、当初の目的はほぼ完全に達成することができた。