骨髄異形成症候群発症の分子機構の解析

骨髓增生异常综合征发病的分子机制分析

• 批准号: 07857076
• 负责人: 三谷 絹子
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07857076/
• 关键词: 骨髄異形成症候群; t(11; 19) (q23; P13.1); MLL; MEN; 転写因子

骨髄異形成症候群(MDS)症例に観察されるt(11; 19) (q23; p13.1)の分子解析を行うことによりMDS発症に関与する新たな原因遺伝子の同定を行った。44歳の女性患者(患者1)の白血病細胞よりcDNAライブラリーを作成し、MLLプローブでスクリーニングを行い、R6, R7, R17, T7の4つの融合のcDNAクローンを得た。いずれのクローンもMLLの第7エクソンあるいは第8エクソンの後に共通の未知のシークエンスが出現した。このシークエンスはFISH法を用いた検討により19p13.1に存在することが明らかとなり、MEN (myeloid eleven-nineteen)遺伝子と命名した。クローンT7は切断点以下の1728bpのすべての翻訳領域のシークエンスを含んでおり、576個のアミノ酸をコードしていた。MENはC末端に近い領域にlysine-rich domainが存在し、広範囲の臓器(膵、腎、骨格筋、肝、肺、胎盤、脳、心)に発現が観察された。t(11; 19) (q23; p13.1)を有する白血病細胞はノーザン解析の結果約8kbのMLL/MENmRNAを発現していた。また、t(11; 19) (q23; p13.1)を有する3症例について、MLL/MENの切断点をはさむRT-PCRを行った。患者1と3においては200bpと310bpの共通の2本のバンドが検出され、患者2では310bpのバンドのみ存在した。MLLはzinc finger typeの転写因子であり、MENはlysine-rich domainを有することから、MLL/MENはキメラ型転写因子である可能性がある。MLLが染色体転座に伴いzinc finger domainを失うこと、あるいはMLL由来のシークエンスがMENの機能を修飾することにとよりMLLあるいはMENの正常の転写制御が障害されることがMDS発症の一つの機序であることが予測される。

Molecular analysis of MDS cases was performed on t(11; 19) (q23; p13.1), which is related to MDS development and identification of new causal genes. A 44-year-old female patient (Patient 1) with leukemia cells was identified by cDNA sequencing and fusion of MLL, R6, R7, R17 and T7. The 7th and 8th solutions of MLL were discovered. The FISH method is used to describe the existence of 19p13.1 and MEN (myeloid eleven-nineteen). The 1728bp sequence below the cut-off point of T7 contains 576 sequences. MEN is found in the lysine-rich domain near the C-terminal region and in the organs (kidney, liver, lung, placenta, heart). t(11; 19) (q23; p13.1) was detected in leukemia cells. As a result, approximately 8kb of MLL/MENmRNA was detected. T(11; 19) (q23; p13.1) has three symptoms, MLL/MEN cut-off point and RT-PCR. In patient 1 and 3, a common 2 bp fragment was detected, and in patient 2, a common 310bp fragment was detected. MLL zinc-finger-type writing factor, MEN lysine-rich domain writing factor, MLL/MEN zinc-finger-type writing factor MLL chromosome loci are associated with zinc finger domain loss, and MLL origin is associated with MEN function modification. MLL origin is associated with MEN function modification. MLL origin is associated with MEN function modification.