薬剤感受性と血管新生の分子標的から見たがんの診断と治療

从药物敏感性和血管生成分子靶点角度进行癌症诊断和治疗

• 批准号: 12217105
• 负责人: 桑野 信彦
• 金额: $ 37.95万
• 依托单位: Kurume University (2003-2004)Kyushu University (2000-2002)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12217105/
• 关键词: 抗がん剤感受性; 分子標的; オーダーメイド医療; ABCトランスポーター; YB-1; がん血管新生; 抗血管新生療法; 腫瘍関連マクロファージ; 薬剤感受性; 血管新生; 分子標的治療; 個別化治療; トランスレーショナルリサーチ; MRP1; MRP4; MRP2; DAP-Kinase; SU5416; Iressa; MRP3; 腸肝循環; 多剤耐性; 抗血管新生剤; 分子標的薬剤; ZD1839; 転移・血管新生; 抗がん剤耐性; 単球 /

がん治療の最適化療法の実践にむけての基盤づくりは極めて重要である。そのために我々は本研究で、抗がん剤の感受性とがんの血管新生の分子機序のメカニズムを明らかにしながら、有用な分子標的を提示しがん治療薬の開発とがん治療の個別化へ貢献することにした。その結果、2002年から現在までに以下の知見を得た。1.抗がん剤の感受性を制御する分子標的に関して:以下の成果を得た。(1)我々が初めて単離したABCトランスポーターMRP2やMRP3認識する抗がん剤と関連する構造ドメインを明らかにし、さらに肝や腸の癌部位での発現上昇を観察した。(2)P-糖蛋白質/MDR1に関しては、がんでの発現にプロモーターCpGサイトのメチル化の有無やYB-1の核内局在が臨床がんの発現上昇や多剤耐性に関与していた。(3)YB-1はp53やPCNAと結合することやその核内局在ががん患者の予後に関連することやYB-1の翻訳制御への関与を明らかにした。(4)EGFレセプターの変異にかえて肺癌細胞の増殖や細胞死にEGF/EGFレセプターのシグナルがどれだけ緊密に依存しているかが、ゲフィチニブ(イレッサ)の感受性に重要であった。2.がんの血管新生に影響を与える間質応答に関して以下の成果を得た。(1)VEGF受容体を標的とする阻害剤SU5416はFltだけでなくFlt-1のシグナルも阻害すること、更にゲフィチニブが血管新生を阻害する活性を示すことは幾つかのモデル系で明らかにした。(2)TNF-αやIL-1βなどの炎症性サイトカインによって誘導される血管新生(炎症性血管新生)では可溶VCAMやインテグリンまたシクロオキシゲナーゼ2の活性化が重要な鍵をにぎっていた。(3)炎症性サイトカインによって誘導される血管新生にはマクロファージの誘導が重要であることを標的薬剤を用いて明らかにしている。

The foundation for the implementation of optimal therapy is extremely important. In this study, the susceptibility of anti-angiogenic agents to angiogenesis and the molecular mechanism of angiogenesis were studied. The results showed that there were no significant differences in the development of therapeutic agents and the individualized contribution of therapeutic agents. The following observations were made in 2002. 1. The following results were obtained: (1)We are looking at the rise in the incidence of cancer in the liver and intestine. (2)P-Glycoprotein/MDR1 is associated with the development of CpG and the presence or absence of YB-1 in the nuclear machinery, which is associated with the development of multiple drug tolerance in clinical practice. (3)YB-1 p53 and PCNA are closely related to each other. (4)EGF is closely dependent on the proliferation and death of lung cancer cells, and its sensitivity is important. 2. The effect of angiogenesis on interstitial tissue is related to the following results. (1)VEGF receptor target inhibitor SU5416 has been shown to inhibit angiogenesis by inhibiting the activity of Flt-1 and inhibiting angiogenesis. (2)TNF-α and IL-1β are important factors in the activation of soluble VCAM and in the induction of angiogenesis (inflammatory angiogenesis). (3)Inflammation is the cause of angiogenesis, and it is the cause of angiogenesis.

项目成果

PKCδ and MAPK mediate G1 arrest induced by PMA in SKBR-3 breast cancer cells

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2004.12.070
• 发表时间: 2005-02
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: G. Yokoyama;T. Fujii;K. Tayama;H. Yamana;M. Kuwano;K. Shirouzu

The critical role of inflammatory cell infiltration in tumor angiogenesis a target for antitumor drug development?

炎症细胞浸润在肿瘤血管生成中的关键作用是抗肿瘤药物开发的目标吗？

• 发表时间: 2005
• 作者: Ono M;Hirata A;Kometani T;Miyagawa M;Ueda S;Kinoshita H;Fujii T;Kuwano M.;Fotovati A;Koike K;Kuwano M et al.
• 通讯作者: Kuwano M et al.

Characterization of 5'-untranslated region of YB-1 mRNA and autaregulation of translation by YB-1 protein.

YB-1 mRNA 5-非翻译区的表征以及 YB-1 蛋白翻译的自动调节。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Nucleic Acid Res. 32
• 作者: Fukuda;T.
• 通讯作者: T.

ヒトcMQAT遺伝子とそのcDNA

人cMQAT基因及其cDNA

• 发表时间: 1996

Hisaeda, K.: "IL-1β represses multidrug resistance protein2 gene expression through inactivation of IRF3 in HepG2 cells."Hepatology. (in press). (2004)

Hisaeda, K.：“IL-1β 通过灭活 HepG2 细胞中的 IRF3 来抑制多药耐药蛋白 2 基因表达。”《肝病学》（2004 年出版）。