抗がん剤感受性を制御する細胞内分子標的の発現と機能

控制抗癌药物敏感性的细胞内分子靶标的表达和功能

• 批准号: 08266110
• 负责人: 桑野 信彦
• 金额: $ 63.36万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08266110/
• 关键词: MDRI 遺伝子; P-糖蛋白質; MRPファミリー蛋白; CMOAT; トポイソメラーゼII; 細胞内分子標的; ABCトランスポーター・スーパーファミリー; 抗癌剤感受性; 多剤耐性; DNAメチル化; オンコプロテイン-18; DNAトポイソメラーゼ; アポトーシス; 抗がん剤耐性; p-糖蛋白; MRP; ABCスーパーファミリー; グルタチオン

1. MDR1遺伝子/P-糖蛋白質のヒト癌における発現は、転写因子YB-1の核内移行と同遺伝子プロモーター領域のメチル化の有無が重要であった。さらに新しいMRPファミリー蛋白としてヒト有機アニオントランスポーター(cMOAT)の抗がん剤感受性の分子標的になる可能性を示した。2. MRPは広範なヒト固形腫瘍で発現が観察され、分化度の高いものほど発現が高い傾向がみられた。MRPはCPT-11とSN-38に対する耐性にも関与しており、これらの薬剤をATP依存性に輸送する。ピリジン誘導体PAK-104Pが、MRPの発現した多剤耐性細胞の耐性を克服した。3. トポイソメラーゼII(トポII)阻害性抗がん剤ICRF-193は細胞のS、G2およびM期の進行を遅延させ、トポIIの阻害によりチェックポイントが作動することが示された。4. 固形癌に特徴的な低酸素やグルコース飢餓などのストレスに対し応答したヒト癌細胞が、多くの抗癌剤に耐性を示すことを明らかにした。機序としてG1期停止に加え、トポIIαの発現低下を見い出した。5. MAPキナーゼ、オンコプロテイン18、βチュブリンのコルヒチン結合部位、βチュブリンのアイソザイムのインバランスは細胞骨格に作用する抗がん剤の感受性、耐性を規定した。6. 酵母を用いた機能解析システムを用いてヒト腫瘍由来培養細胞のp53遺伝子のstatusを調べ、各種抗癌剤感受性との相関について解析し、ACNUについては野生型p53培養細胞の方が感受性は高かったが、その他の抗癌剤では統計学的有意差を認めなかった。7. 細胞表面抗原の解析によりCD7(+)CD56(+)骨髄/NK細胞前駆体急性白血病を新しい難治性の疾患単位として同定。CD20細胞表面抗原を分子標的とした悪性リンパ腫に対する抗体療法のアポトーシス関与を見い出した。さらに、純化末梢血幹細胞移植法が薬剤耐性悪性リンパ腫に対し治癒を示した。

1. MDR1 gene

项目成果

Uchiumi.T.etal: "Isolation of a novel human canalicurlar mulyispecific organic anion transporter,cMOAT2/MRP3,and its expression in ciplayin in cisplatin-resistant cancer cells with decreased ATP-dependent drug transport" Biochem.Biophys.Res.Commun.252. 10

Uchiumi.T.etal：“新型人小管多特异性有机阴离子转运蛋白 cMOAT2/MRP3 的分离，及其在顺铂耐药癌细胞中 ciplayin 中的表达，ATP 依赖性药物转运减少”Biochem.Biophys.Res.Commun.252

Torigoe,K.: "Localization of 67 exons on YAC contigs spanning 1.5 megabases around the multidrug resistance gene region of human chromosome 7q21.1." Genomics. 48(in press). (1998)

Torigoe,K.：“YAC 重叠群上 67 个外显子的定位，跨越人类染色体 7q21.1 多药耐药基因区域的 1.5 兆碱基。”

Nakayama,M.,et.al: "Hypomethylation status CpG sites at promoter region and overexpression of the human MDRI gene in acute myeloid jeukemia." Blood. 92. 4296-4307 (1998)

Nakayama,M.,et.al：“启动子区 CpG 位点的低甲基化状态以及急性髓系白血病中人类 MDRI 基因的过度表达。”

Koike,K.: "A canalicular multispecific organic anion transporter(cMOAT)antisence cDNA enhances drug sensitivity in human hepatic cancer cells." Cancer Res.57. 5475-5479 (1997)

Koike,K.：“小管多特异性有机阴离子转运蛋白 (cMOAT) 反义 cDNA 增强人肝癌细胞的药物敏感性。”

Ohga,T.: "Role of human Y-box binding protein YB-1 in cellular sensitivity to the DNA-damaging agents cisplatin,mitomycin C and ultraviolet light" Cancer Res.56. 4224-4228 (1996)

Ohga,T.：“人 Y 盒结合蛋白 YB-1 在细胞对 DNA 损伤剂顺铂、丝裂霉素 C 和紫外线敏感性中的作用”Cancer Res.56。