新しい制がん剤耐性遺伝子群の解析と克服法の確立

新抗癌耐药基因分析及克服方法的建立

• 批准号: 04151049
• 负责人: 桑野 信彦
• 金额: $ 11.84万
• 依托单位: 大分医科大学
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04151049/
• 关键词: 制癌剤耐性; 多剤耐性; シスプラチン耐性; エトポシド耐性; 5ーフルオロウラシル耐性; Pー糖蛋白質; MDR1遺伝子; 耐性克服剤

目的:癌治療における難問題の1つは制癌剤耐性腫瘍の出現である。がん患者の多くは制癌剤耐性と何らかの関連があるといわれている。本研究では,耐性腫瘍の耐性に関与する分子機序を明らかにして,耐性因子を同定する。と同時に耐性因子を標的にした耐性克服剤の関発を進める。耐性因子についとは臨床腫瘍の診断マーカーとしての有用性を検索し,さらに耐性克服剤についとは臨床応用への可能性を検討するために以下の研究を進めた。1基礎分野からは,多剤耐性,シスプラチン耐性,5ーフルオロウラシル耐性,エトポシド(VPー16)耐性およびカンプトテシン耐性獲得に関与する分子機構を明らかにする。2.臨床分野からは,Pー糖蛋白質,DNAトポイソメラーゼ,DNA損傷修復,グルタチオン関連酵素などが腫瘍耐性と関連するか否かを明らかにする。3.基礎と臨床分は協力して耐性克服剤の作用機序を明らかにし,臨床への応用性につていは検討する。結果:1.多剤耐性MDRー1遺伝子のプロモーターが制癌剤や血清除去や紫外線などで活性化された。2.多剤耐性を担うPー糖蛋白質の ATPase活性部位に関する構造活性相関について解析を進めた。3.シスプラチン,5ーフルオロウラシル,カンプトテシンやエトポシド等の耐性獲得に薬剤のとりこみ,核酸合成,崩壊酵素なDNAトポイソメラーゼなどの新しい変化を見い出した。4.乳癌,卵巣癌,甲状腺癌や造血組織腫瘍などにおいてMDRー1またPー糖蛋白質の発現と耐性との関連の有無を検討した。5.多剤耐性や5ーFU耐性の新しい克服剤の開発と臨床応用を開始した。

Objective: To control the occurrence of cancer resistant tumors. How many patients are resistant to cancer? In this study, the molecular mechanism related to tolerance of resistant tumors was clarified, and the tolerance factors were determined. Tolerance factor is the key to overcoming the problem of tolerance. The study of tolerance factors in the diagnosis of clinical tumors is progressing. 1. Basic differentiation, multi-agent tolerance, resistance, resistance (VP-16), resistance and molecular structure related to the acquisition of resistance. 2. Clinical differentiation, P-glycoprotein,DNA repair,DNA damage, related enzymes, tumor resistance, and related diseases 3. The basic and clinical components of resistance overcome the mechanism of action to clarify, clinical application of resistance to discuss Results:1. Multi-drug resistant MDR-1 gene was activated by anti-cancer and anti-UV serum. 2. Multi-component tolerance analysis is related to the structural activity of P-glycoprotein ATPase active sites. 3. Tolerance acquisition, nucleic acid synthesis, enzyme DNA transformation, etc. 4. To investigate the relationship between MDR-1 and P-glycoprotein development and tolerance in breast cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, and hematopoietic tissue tumors. 5. The development and clinical application of multi-drug resistance and 5-FU resistance are beginning.

项目成果

Kimitoshi Kohno: "Drug resistance to DNA topoisomerase II-targeting agents and development of the reversal agents." Molecular Biology of DNA Topoisomerases ed.by T.Andoh,H.Ikeda and M.Oguno.CRC Press, 255-264 (1993)

Kimitoshi Kohno：“对 DNA 拓扑异构酶 II 靶向剂的耐药性以及逆转剂的开发。”

Kimitoshi Kohno: "Drug resistance to DNA topoisomerase II-targeting agents and development of the reversal agents." Molecular Biology of DNA Topoisomerases ed.by T.Andoh,H.Ikeda and M.Oguno.CRC Press, 255-264 (1993)"Circumvention of multidrug resistance(M

Kimitoshi Kohno：“对 DNA 拓扑异构酶 II 靶向剂的耐药性以及逆转剂的开发。”

Hiroshi Takano: "DNA topoisomerases-targeting antitumor agents and drug resistance." Anti-Cancer Drugs. 3. 323-330 (1991)

Hiroshi Takano：“DNA 拓扑异构酶靶向抗肿瘤药物和耐药性。”

Kiyoshi Niwa: "Effect of a dihydropyridine analogue,2-[benzy1(phynyl)amino]ethyl 1,4-digydro-2,6-dimethy1-5-(5,5-dimethy1-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl)-(2-morpholinoetyl)-4-(3-nitrophonyl)-3-pyridinecarboxylate on reversing in vivo resistance of tum

Kiyoshi Niwa：“二氢吡啶类似物，2-[苯甲基1(苯基)氨基]乙基1,4-二氢-2,6-二甲基1-5-(5,5-二甲基1-2-氧代-1,3,2)的作用

Yukio Ishimi: "Effect of ICRF-193,a novel DNA topoesomerase Ii inhibitor, on SV40 DNA chromosome replication in vitro." Mol.Cell Biol.12. 4007-4014 (1992)

Yukio Ishimi：“ICRF-193（一种新型 DNA 拓扑异构酶 Ii 抑制剂）对 SV40 DNA 染色体体外复制的影响。”