臨床応用可能な抗がん剤耐性マーカーの探索とその克服

寻找并攻克临床适用的抗癌耐药标志物

• 批准号: 07274111
• 负责人: 桑野 信彦
• 金额: $ 9.6万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07274111/
• 关键词: 抗がん剤; 薬剤耐性; p-糖蛋白; ABCカッセトファミリー; DNAトポイソメラーゼ; シスプラチン耐性; 耐性克服; アポトーシス

抗がん剤感受性を左右する分子標的を明かにし、耐性がんの診断マーカーとしての可能性を検索すると共に、新しい治療法を展開させていくことにした。その結果、(1)多剤耐性を担うp-糖蛋白のMDP1遺伝子の近傍ゲノム構造の物理地図の作製とその発現に関与する転写制御を解析した。(2)p-糖蛋白の急性白血病での発現を高感度に測定できる方法を確立、更にp-糖蛋白標的の耐性克服剤SDZPSC833の薬物動態を明かにした。(3)DNAトポイソメラーゼIIの阻害剤CRF-193の細胞周期における新しい阻害機序並びに、同酵素の発現量を高温で制御することによるエトポシド併用効果の増強を見い出した。(4)シスプラチン等のグルタチオン抱合体の排出ポンプとしてABCファミリーのMRP以外にATP依存性のポンプの存在を示唆した。(5)新しい抗がん剤として登場してきたタキソ-ルやその類似体に対する耐性はp-糖蛋白以外にチュブリンの重合/脱重合過程の変化の関与が示された。(6)外界ストレス応答特にグルコースによるストレスを受けた癌細胞がカンプトテシン耐性を示すことを観察し、細胞周期G1の関与を示唆した。更に、p53の機能的測定法FASAYを用いてP53と薬剤感受性との関連性について検索した。

About anti が ん tonic susceptibility を す る molecular mark を Ming か に し, patience が ん の diagnosis マ ー カ ー と し て の possibility を 検 cable す る と に, new し を い therapy on さ せ て い く こ と に し た. そ の results (1) one more patience を bear う p - glycoprotein の MDP1 posthumous son 伝 の nearly alongside ゲ ノ ム tectonic の physically 図 の cropping と そ の 発 now に masato and す る planning write suppression を parsing し た. (2) p - glycoprotein の acute leukemia で の 発 now を Gao Gan degrees に determination で き を る method established and more に の patience to overcome one of p - glycoprotein mark SDZPSC833 の 薬 content dynamic を Ming か に し た. (3) DNA ト ポ イ ソ メ ラ ー の ゼ の resistance against tonic CRF II - 193 cell cycle に お け る new し い resistance against machine sequence and び に, with enzyme の 発 now measured temperature を で suppression す る こ と に よ る エ ト ポ シ ド and sharper fruit の raised strong を see い the し た. (4) シ ス プ ラ チ ン etc. の グ ル タ チ オ ン hold fit の discharge ポ ン プ と し て ABC フ ァ ミ リ ー の MRP outside に ATP dependency の ポ ン プ の is を in stopping し た. (5) new し い resistance が ん tonic と し て appearance し て き た タ キ ソ - ル や そ の similar body に す seaborne る patience は p - glycoprotein outside に チ ュ ブ リ ン の overlap of overlapping process / の variations change の masato and が shown さ れ た. (6) the outside ス ト レ ス 応 a special に グ ル コ ー ス に よ る ス ト レ ス を by け た cancer が カ ン プ ト テ シ ン patience を shown す こ と を 観 し, cell cycle G1 の masato and を in stopping し た. The method for determining the function of に and p53 <s:1> is FASAYを, which uses the <s:1> てP53と drug sensitivity と <s:1> <s:1> association に た て検 て検 て検 to determine た.

项目成果

Hasegawa, S.: "Expression of multidrug resistance associated protein(MRP), MDR1 and DNA topoisomerase II in human multindug resistant bladder cancer cell lines." Brit. J. Cancer. 71. 907-913 (1995)

Hasekawa, S.：“多药耐药相关蛋白 (MRP)、MDR1 和 DNA 拓扑异构酶 II 在人多药耐药膀胱癌细胞系中的表达。”

Kusaba, H.: "Functional expression of yeast artificial chromosome(YAC)-human multidrug resistance genes in mouse cells." Genome Res.5. 245-258 (1995)

Kusaba, H.：“酵母人工染色体（YAC）-人类多药耐药基因在小鼠细胞中的功能表达。”

河野 公俊: "薬剤耐性" 中山書店, 7 (1995)

河野公利：《抗药性》中山书店，7（1995）

Yokomizo, A.: "Cellular levels of thioredoxin associated with drug sensitivity to cisplatin, mitomycin C, doxorubicin, and etoposide." Cancer Res.55. 4293-4296 (1995)

Yokomizo, A.：“硫氧还蛋白的细胞水平与顺铂、丝裂霉素 C、阿霉素和依托泊苷的药物敏感性相关。”

Yokomizo, A.: "Markedly decreased expression of glutathione S-transferase-π gene in human cancer cell lines resistant to buthionine sulfoximine, an inhibitor of cellular glutathione synthesis." J. Biol. Chem.270. 19451-19457 (1995)

Yokomizo, A.：“对细胞谷胱甘肽合成抑制剂丁硫氨酸亚磺酰亚胺具有抗性的人类癌细胞系中谷胱甘肽 S-转移酶-π 基因的表达显着降低。”J. Biol. 19451-19457。