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臨床応用可能な抗がん剤耐性マーカーの探索とその克服

寻找并攻克临床适用的抗癌耐药标志物

基本信息

批准号：
05151053
负责人：
桑野信彦
金额：
$ 13.44万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度の我々の研究実績は以下の通りである。(1)MDR遺伝子の発現が抗がん剤のみならず、発がん剤、熱処理、血清除去などのストレスによって誘導されるSOS遺伝子であることを見出した。その誘導に関与するDNA結合蛋白の同定を進めている。その結果、正と負の制御因子Mdr-NF1とMdr-NF-2の存在を明らかにした。(2)免疫抑制剤であるFK506やサイクロスポリンの多剤耐性克服効果及びエトポシドの作用増強を見出している。(3)P-糖蛋白質に関して、基質によって相互作用が異なる新しいモデルを提示した。さらにその薬剤認識構造やATP結合ドメイン構造と機能を明らかにして、阻害剤検索を進め耐性克服の新しい方法を考案しつつある。(4)シスプラチン耐性に関連して新たに細胞内蓄積が低下したヒトがん細胞株を樹立した。これらの耐性株においてATP依存性のシスプラチンの細胞外放出が促進していた。関連する膜蛋白質及び遺伝子のクローニングを現在進めている。(5)5-FU耐性に関連してヒト胃癌や結腸癌細胞及びマウスL1210細胞から樹立した耐性株においてチミジン合成酵素及びシハイドロ葉酸還元酵素などの遺伝子の増幅がみられた。さらに核酸関連酵素、膜輸送と耐性との関連性を調べ、さらにロイコポリンやメトトレキセートなどとの併用による効果を検索しつつある。さらにAra-C耐性のT細胞株をヒトレトロウイルスHIV-1の感染より樹立することができた。(6)カンプトテシン、m-AMSAまたエトポシドなどに対する耐性株を樹立した。DNAトポイソメラーゼIとIIの発現及びその構造変異との関連性を明らかにしつつある。さらに新しいタイプのトポイソメラーゼII阻害剤ICRF-193耐性株を樹立しその新しい変異部位を明らかにしつつある。(7)ヒト肺小細胞癌細胞からタキソール及びビンデシン耐性株を樹立した。MDR遺伝子とは異なるチュブリンのアセチル化および異性体の出現がみられ、新しい耐性マーカーとして検討を現在進めている。(8)ヒトレストロウイルスHIV-1の感染によるヒトT細胞白血病細胞株はシチジン・デアミナーゼの亢進とAra-C耐性の獲得がみられた。

This year's research achievements are as follows: (1)MDR gene development is the result of anti-drug, anti-drug, anti-heat treatment, serum removal, anti-drug induction, anti-SOS gene development. DNA binding proteins are involved in the induction of DNA binding proteins. The results, positive and negative control factors Mdr-NF-1 and Mdr-NF-2 are clearly different. (2)FK506 immunosuppressant and multiple-agent tolerance effect and enhancement of multiple-agent tolerance effect were observed. (3)P-Glycoprotein interaction is a new phenomenon. In this paper, the author discusses the new methods of understanding, ATP combination, structure and function, resistance detection and resistance overcoming. (4)A new cell line was established by intracellular accumulation. The extracellular release of ATP-dependent cells in these tolerant strains was promoted. Related membrane proteins and proteins are now in the process of transformation. (5) There has been a significant increase in the expression of the genes associated with 5-FU resistance in gastric cancer and colon cancer cells and Taurus L1210 cells that have established resistance to 5-FU. The relationship between nucleic acid-related enzymes, membrane transport and tolerance is modulated, and the effect is detected by the combination of nucleic acid-related enzymes and membrane transport. Ara-C-resistant T cell lines are now being developed for HIV-1 infection. (6)The resistance of the plant to the disease was established by m-AMSA. The discovery and structural variation of DNA The new strain ICRF-193 was established in the middle of the plant. (7)Small Cell Carcinoma of the Lung (SCLC) The MDR gene is different from the original gene, and the new gene is different from the original gene (8)The T cell leukemia cell line is resistant to HIV-1 infection, but not resistant to Ara-C.