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白血病に対する新たな免疫遺伝子療法の開発

开发针对白血病的新型免疫基因疗法

基本信息

批准号：
13218094
负责人：
安川正貴
金额：
$ 26.05万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

白血病に対する新たな免疫遺伝子療法の開発を目的として研究を遂行し、以下の成果を得た。1)骨髄腫細胞はリンパ腫細胞と比べて、WT1特異的細胞傷害性T細胞(CTL)によるパーフォリン依存性細胞傷害感受性が高いことが明らかとなった。2)CD4陽性およびCD8陽性CTLにおけるパーフォリン発現と細胞周期との関連を調べたところ、CD8陽性CTLでは細胞周期に関わらず恒常的に発現が認められたが、CD4陽性CTLではG2/M期に転写が促進することが明らかとなった。この違いは、STAT5のパーフォリンプロモーターへの結合の差によることが判明した。3)腫瘍細胞に強い細胞傷害性を示すWT1特異的CD8陽性CTLクローンからT細胞レセプターα鎖およびβ鎖遺伝子をクローニングし、正常CD4陽性およびCD8陽性T細胞に遺伝子導入することによって、白血病細胞に対してHLAクラスI拘束性に細胞傷害性が獲得されることが明らかとなった。ただし、CD4陽性T細胞による機能発現には標的細胞上のHLAクラスIIとCD4分子との結合が必要であることも明らかとなった。4)HLA-DP5拘束性CD4陽性T細胞が認識する新たなWT1エピトープを同定した。このペプチド特異的CD4陽性T細胞はWT1特異的に白血病細胞を殺傷した。5)これまでの基礎研究成果をもとに、WT1とhTERT由来ペプチドを用いたがんペプチドワクチンの第I相臨床試験を遂行している。グレード2以上の有害事象は認められず、一部の症例に臨床効果が得られている。6)新たな免疫不全マウスにヒト造血幹細胞を移植することによってヒト免疫系を構築したマウスを作製した。今後、ヒトにおけるワクチン開発に有用であると思われる。

The new immunization strategy for leukemia has been successfully carried out for the purpose of the study, and the following results have been successful. 1) the CTL of bone marrow cells and the specific cells of WT1 are sensitive to nociceptive cells. 2) CD4

项目成果

期刊论文数量（44）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Azuma, T., et al.: "Identification of a novel WT1-derived peptide which induces HLA-A24-restricted anti-leukaemia cytotoxic T lymphocytes"British Journal of Haematology. 116. 601-603 (2002)

Azuma，T.，等人：“诱导 HLA-A24 限制性抗白血病细胞毒性 T 淋巴细胞的新型 WT1 衍生肽的鉴定”英国血液学杂志。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Yanai, F., Yasukawa, M., et al.: "Essential roles of perforin in antigen-specific cytotoxicity mediated by human CD4^+ T lymphocytes : analysis using the combination of hereditary perforin-deficient effector cells and fas-deficient target cells"J.Immunol.

Yanai, F., Yasukawa, M., et al.：“穿孔素在人 CD4^ T 淋巴细胞介导的抗原特异性细胞毒性中的重要作用：使用遗传性穿孔素缺陷效应细胞和 fas 缺陷靶细胞的组合进行分析”

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Identification of novel MUNC13-4 mutations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and functional analysis of MUNC 13-4-deficient cytotoxic T lymphocytes.

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症中新型 MUNC13-4 突变的鉴定以及 MUNC 13-4 缺陷型细胞毒性 T 淋巴细胞的功能分析。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
J.Med.Genet. 41
影响因子：
0
作者：
Yamamoto;K.;Ishii;E.;Sako;M.;Ohga;S.;Furuno;K.;Suzuki;N.;Ueda;I.;Imayoshi;M.;Yamamoto;S.;Morimoto;A.;Takada;H.;Hara;T.;Imashuku;S.;Sasazuki;T.;Yasukawa;M.
通讯作者：
M.

Hamada, M., Yasukawa, M.et al.: "Aurora2/BTAK/STK15 is involved in cell-cycle checkpoint and cell survival of aggressive non-Hodgkin's lymphoma"British Journal of Haematology. (in press). (2003)

Hamada, M., Yasukawa, M.等人：“Aurora2/BTAK/STK15 参与侵袭性非霍奇金淋巴瘤的细胞周期检查点和细胞存活”英国血液学杂志。