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WT1特異的不死化細胞傷害性T細胞クローンを用いたヒト白血病の免疫遺伝子治療

使用 WT1 特异性永生化细胞毒性 T 细胞克隆对人类白血病进行免疫基因治疗

基本信息

批准号：
11140251
负责人：
安川正貴
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11140251/
关键词：
白血病免疫遺伝子治療 WT1 細胞傷害性T細胞 HLA Herpesvirus saimiri

项目摘要

白血病の新たな免疫遺伝子治療の開発を目的に研究を行い、下記の研究成果を得た。1)急性白血病ならびに慢性骨髄性白血病急性転化で高率に発現されるWT1のアミノ酸配列から、日本人の約60%が陽性であるHLA-A^*2402結合モチーフを同定した。2)このモチーフを有する9merペプチドを作製し、健常者末梢血単核球から誘導した樹状細胞(DC)にパルスし、自己CD8陽性T細胞をくり返し刺激した。この方法によって、WT1ペプチド特異的HLA-A24拘束性細胞傷害性T細胞クローンTAK-1を樹立した。3)TAK-1は、WT1を発現したHLA-A24陽性白血病細胞に対して特異的に細胞傷害性を示し、正常細胞には全く傷害性を示さなかった。4)健常者骨髄細胞の増殖にも全く影響は認められなかった。5)TAK-1を新世界猿のウイルスであるHerpesvirus saimiri(HVS)により不死化させた。HVS不死化TAK-1は、抗原刺激なくして長期間培養でき、本来のTAK-1同様の抗原特異性を示した。5)この不死化TAK-1に自殺遺伝子を導入する目的で、Herpes simplex virus-1由来thymidine kinase(tk)遺伝子を組み込んだレトロウイルスベクターを作製した。現在、このベクターを用いて不死化TAK-1にtk遺伝子を導入している。以上の結果から、新たなヒト白血病特異的標的抗原が明らかとなり、自殺遺伝子を導入したHVS不死化細胞傷害性T細胞は、白血病に対する免疫遺伝子治療に有用であると考えられる。

The research on the development of new immunogen therapy for leukemia was carried out in the middle of the study, and the research results were recorded below. 1)Acute leukemia and acute progression of chronic osteoblastic leukemia are found at high rates, but WT1's aminoglycolic acid combination is positive in approximately 60% of Japanese people, and HLA-A^*2402 binding mutations are also determined. 2) CD8 + T cells are stimulated by 9mer stimulation of CD8 + T cells in healthy individuals. This method was used to identify and identify specific HLA-A24-binding cytotoxic T cells. 3)TAK-1 and WT-1 were detected in HLA-A24 positive leukemia cells and normal cells. 4)The growth of bone marrow cells in healthy people is completely affected. 5)TAK-1 HVS does not inactivate TAK-1, antigen stimulation and long-term culture, the original TAK-1 identity antigen specificity has been demonstrated. 5) Herpes simplex virus-1 is controlled by thymidine kinase(tk) gene. At present, the use of this method does not kill TAK-1, tk gene is introduced into the process. These results suggest that novel leukemia-specific target antigens may be useful in the treatment of leukemia by introducing suicide vectors into HVS non-lethal cytotoxic T cells.