新たな動物モデルを用いた難治性感染症とがんに対する革新的免疫遺伝子治療

使用新动物模型治疗难治性感染和癌症的创新免疫基因疗法

• 批准号: 19659254
• 负责人: 安川 正貴
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659254/
• 关键词: がん; ウイルス感染症; T細胞レセプター; 遺伝子治療; 細胞傷害性T細胞; ワクチン; 白血病; ウイルス

最近、免疫細胞を用いたがんならびに難治性感染症に対する養子免疫療法が注目されている。抗原特異的養子免疫療法における最大の課題は、high affinityのT細胞レセプター(TCR)を発現しているCTLを大量に誘導することである。我々は、すでに樹立したがん関連抗原由来ベプチド特異的CTLクローンからTCR遺云子を単離し、その発現レンチウイルスベクターおよびレトロウイルスベクターを構築した。さらに、末梢血リンパ球ならびに造血幹細胞に遺伝子導入し、TCR発現細胞機能を解析した。健常人末梢血CD4およびCD8陽性T細胞にTCR遺伝子導入したところ、効率よく遺伝子導入したTCRの発現が確認された。TCR遺伝子導入CD8陽性T細胞はもとのCTLクローン同様に、HLA拘束性に腫瘍細胞に対して細胞傷害性を示したが、正常細胞には全く影響を与えなかった。他方、このTCR遺伝子を臍帯血CD34陽性造血幹細胞に遺伝子導入した後、新たな免疫不全マウスであるNOD/SCID/commonγ^<rull>マウスに移植した。約3ヶ月後に遺伝子導入したTCRを発現するヒトT細胞が分化、増殖することが確認された。これらのT細胞は、ペプチド刺激時異的にIFN-γを産生したことから、機能的にもペプチド特異牲を有していることが確認された。これらの結果は、がんならびにウイルス特異的CTL由来TCR遺伝子導入による新たな治療法開発が可能であることを示すものである。現在さらに、ヒトサイトメガロウイルスならびにEBウイルス特異的CTLクローンを樹立し、それらからTCR遺伝子をクローニングし、そのベクターの構築を行っている。

Recently, immune cells を have been used in the immunotherapy for する adopted children with <s:1> たがんならびに refractory infectious diseases に, and attention has been paid to されて る る る. Antigen specific adopted immunotherapy に お け る maximum は の subject, high affinity の t-cell レ セ プ タ ー (TCR) を 発 now し て い る induced CTL を large に す る こ と で あ る. I 々 は, す で に set し た が ん masato even antigen origin ベ プ チ ド specific CTL ク ロ ー ン か ら TCR heritage cloud son を 単 し, そ の 発 now レ ン チ ウ イ ル ス ベ ク タ ー お よ び レ ト ロ ウ イ ル ス ベ ク タ ー を build し た. Youdaoplaceholder0, peripheral blood リ リ パ パ bulb ならびに hematopoietic stem cell に progeny 伝 introduction to <s:1>, TCR occurrence cellular function を analysis of た た. The healthy human peripheral blood CD4 お よ び positive CD8 T cells に TCR heritage 伝 son import し た と こ ろ, sharper rate よ く heritage 伝 son import し た TCR の 発 が now confirmed さ れ た. Traces of TCR 伝 child into positive CD8 T cells は も と の CTL ク ロ ー ン with others に, HLA constraint に swollen sores cells に し seaborne て cell damaging を shown し た が, normal cells に は く influence を and all え な か っ た. Fang, こ の TCR heritage 伝 son を umbilical 帯 CD34 positive blood hematopoietic stem cells に heritage 伝 son import し た after, new た な immune insufficiency マ ウ ス で あ る NOD/SCID/common gamma ^ < rull > マ ウ ス に transplantation し た. About 3 ヶ months に heritage 伝 son import し た TCR を 発 now す る ヒ が ト T cell differentiation, raised colonization す る こ と が confirm さ れ た. こ れ ら の t-cell は, ペ プ チ ド stimulation of に IFN - gamma を produce し た こ と か ら, functional に も ペ プ チ ド slaughter を have specific し て い る こ と が confirm さ れ た. こ れ ら の results は, が ん な ら び に ウ イ ル ス specific CTL origin TCR of 伝 son import に よ る new た な therapy open 発 が may で あ る こ と を shown す も の で あ る. Now さ ら に, ヒ ト サ イ ト メ ガ ロ ウ イ ル ス な ら び に EB ウ イ ル ス specific CTL ク ロ ー ン を し, そ れ ら か ら TCR heritage 伝 son を ク ロ ー ニ ン グ し, そ の ベ ク タ ー の line build を っ て い る.

项目成果

Wilms Tumor gene WT1 peptide-based immunotherapy induced a minimal response in a patient with advanced therapy-resistant multiple myeloma

• DOI: 10.1532/ijh97.07007
• 发表时间: 2007-12
• 期刊: International Journal of Hematology
• 影响因子: 2.1
• 作者: A. Tsuboi;Y. Oka;H. Nakajima;Y. Fukuda;O. Elisseeva;S. Yoshihara;N. Hosen;A. Ogata;K. Kito;F. Fujiki;S. Nishida;T. Shirakata;S. Ohno;M. Yasukawa;Y. Oji;M. Kawakami;S. Morita;J. Sakamoto;K. Udaka;I. Kawase;H. Sugiyama

Aurora-A kinase : A novel target of cellular immunotherapy for human leukemia.

Aurora-A 激酶：人类白血病细胞免疫治疗的新靶点。

• 发表时间: 2008
• 作者: T. Ochi;H. Fujiwara;et al.
• 通讯作者: et al.

Clinical significance of CD21 Co-Expression with LFA-1 in Non-Hodgkin's B-cell limphoma

CD21 与 LFA-1 共表达在非霍奇金 B 细胞淋巴瘤中的临床意义

• 发表时间: 2008
• 作者: Tanimoto;K.;Yasukawa;M.;et al.
• 通讯作者: et al.

Development of anti-leukemic immunotherapy targeting Aurora-A kinase

开发针对 Aurora-A 激酶的抗白血病免疫疗法

• 发表时间: 2008
• 作者: Ochi;T.;Yasukawa;M.;et al.
• 通讯作者: et al.

Clinical efficacy of WT1 peptide vaccination in patients with acute myelogenous leukamia and myelodysplastic syndrome

WT1肽疫苗接种对急性髓系白血病及骨髓增生异常综合征患者的临床疗效

• 发表时间: 2009
• 期刊: Am J Hematol (in press)
• 作者: Yasukawa;M.;et al.
• 通讯作者: et al.