造血器腫瘍に対する新たな細胞免疫療法の開発

造血肿瘤新型细胞免疫疗法的开发

• 批准号: 18015037
• 负责人: 安川 正貴
• 金额: $ 6.72万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015037/
• 关键词: 造血器腫瘍; 細胞傷害性T細胞; 細胞免疫療法; T細胞エピトープ; CML66; Aurora Kinase; GVHD; がん免疫; 細胞障害性T細胞; がんペプチドワクチン; 遺伝子治療

造血器腫瘍に対する新たな細胞免疫療法の開発を目的に研究を遂行し、下記の結果が得られた。1)白血病関連抗原CML66特異的細胞傷害性T細胞の誘導と機能解析健常者末梢血からCML66ペプチド特異的CD8陽性CTLを誘導した。抗HLA-A24抗体ならびにHLA-A24遺伝子導入細胞を用いた解析からHLA-A24拘束性CTLであることが確認された。CML66は多くの白血病細胞に強く発現され、正常細胞には発現が極めて低いことが確認された。CML66特異的CTLは白血病細胞ならびに新鮮分離白血病細胞をHLA-A24拘束性に傷害したが、正常細胞には影響を与えなかった。以上の結果から、CML66は新たな白血病関連抗原であることが明らかとなった。2)HLA-A2拘束性CTLが認識するAurora-Aエピトープの同定Aurora-Aペプチド特異的HLA-A2拘束性CD8陽性CTL株を樹立した。Aurora-Aは、ほとんどの白血病細胞株および新鮮分離白血病細胞に強く発現が認められた。中でも特に、慢性骨髄性白血病のCD34陽性分画にきわめて高い発現が認められた。他方、正常細胞では骨髄並びに臍帯血CD34陽性細胞も含めてその発現量は低値であった。Aurora-A特異的DTLは正常細胞には全く影響を与えなかったが、白血病細胞株ならびに新鮮分離白血病細胞に対してはHLA-A2拘束性に強い細胞傷害性を示した。以上の結果から、Aurora-Aを標的とした細胞免疫療法は白血病の新たな治療戦略になりうると考えられる。3)ケモカインレセプター遺伝子導入制御性T細胞移入による急性GVHDの制御GVHD発症組織では、CXCR3リガンドが高発現していることが明らかとなった。そこで、TregにCXCR3遺伝子を導入し、CXCR3強制発現Treg(CXCR3 -Treg)を作製した。CXCR3 -TregをGVHD発症マウスに移入したところ、肝臓と腸管に選択的に集積した。CXCR3 -Treg移入マウスでは、肝臓と腸管のGVHDのグレードは明らかに軽度であり、体重減少などの全身症状の回復も認められた。以上の結果から、人為的操作を加え、病変部位に選択的に集積できる制御性T細胞を用いた治療法は、新たな免疫制御療法になりうることが示された。

Hematopoietic abscess に against する new たな cellular immunotherapy <e:1> development を objective に study を carried out <s:1>, the following <s:1> results が obtained られた. 1) Leukemia-related antigen cmL66-specific cytotoxic T cell <s:1> induction と function analysis: In healthy individuals, peripheral blood らCML66ペプチド specific CD8-positive CTLを induction た. Anti HLA antibodies - A24 な ら び に traces of HLA - A24 伝 import cells を with い た parsing か ら HLA - A24 at CTL で あ る こ と が confirm さ れ た. Strong CML66 は more く の leukemia cells に く 発 now さ れ, normal cells に は 発 が now extremely め て low い こ と が confirm さ れ た. Cml66-specific CTL <s:1> leukemia cells ならびに freshly isolated leukemia cells をHLA-A24 restrictive に injury <s:1> たが normal cells に effect を and えな たが った. The above <s:1> results とが ら, CML66 <s:1> new たな leukemia-related antigen である である とが Ming ら となった となった となった. 2) HLA-A2-constrained CTLが recognize するAurora-Aエピト プ プ <s:1> identify Aurora-Aペプチド specific hLA-A2-constrained CD8-positive CTL strains を establish た た. Aurora-A められた and ほとん <s:1> leukemia cell lines および freshly isolated leukemia cells に strongly く present が recognition められた. In the middle, で neuter に and CD34 positive subgraphs of chronic myeloid leukemia are に わめて わめて, with high で occurrence and が recognition められた. The other party, normal cells で で bone marrow and びに umbilical cord blood CD34 positive cells で contain めてそ <s:1> occurrence amount <s:1> low value であった. Aurora - A specific DTL は normal cells に は く influence を and all え な か っ た が, leukemia cell lines な ら び に fresh separation leukemia cells に し seaborne て は HLA - A2 at strong に い cell damaging を shown し た. の above results か ら, Aurora - A を mark と し た cells immunotherapy は leukemia の new た な treatment 戦 slightly に な り う る と exam え ら れ る. 3) ケ モ カ イ ン レ セ プ タ ー heritage 伝 sub system of import royal sex T cells into に よ る acute GVHD の suppression GVHD 発 disease tissue で は, CXCR3 リ ガ ン ド が high 発 now し て い る こ と が Ming ら か と な っ た. Youdaoplaceholder0 で で, TregにCXCR3 伝 seed を introduction を, CXCR3 forced occurrence Treg(cxcr3-treg)を action た. Disease of CXCR3 - Treg を GVHD 発 マ ウ ス に move し た と こ ろ routine, liver と insufflate に sentaku に set product し た. CXCR3 - Treg move マ ウ ス で は routine, liver と insufflate の GVHD の グ レ ー ド は Ming ら か に 軽 degrees で あ り, weight loss な ど の systemic symptom の reply も recognize め ら れ た. の above results か ら, artificial operation を え, ill - position に sentaku に set product で き る royal sex を T cells with い は た therapy, new た な immune system royal therapy に な り う る こ と が shown さ れ た.

项目成果

Identification of an epitope derived from CML66, a novel tumor-associated antigen broadly expressed in human leukemia, recognized by HLA-A^*2402-restricted

鉴定源自 CML66 的表位，CML66 是一种在人类白血病中广泛表达的新型肿瘤相关抗原，可被 HLA-A^*2402 限制性识别

• 发表时间: 2008
• 期刊: Cancer Sci. (In press)
• 作者: Suemori K;Yasukawa M;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Identification of critical residues for regulation of integrin activation in the beta6-alpha7 loop of the integrin beta3 I-like domain.

鉴定调节整合素β3 I 样结构域的β6-α7 环中整合素激活的关键残基。

• 发表时间: 2006
• 期刊: J Thromb Haemost. 4
• 作者: Hato T;Yasukawa M;et al.
• 通讯作者: et al.

Identification of N-arachidonylglycine as the endogenous ligand for orphan G-protein-coupled receptor GPR18

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.06.175
• 发表时间: 2006-09-01
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Kohno, Masashi;Hasegawa, Hitoshi;Yasukawa, Masaki
• 通讯作者: Yasukawa, Masaki

IK cytokine ameliorates the progression of lupus nephritis in MRL/lpr mice

• DOI: 10.1002/art.22172
• 发表时间: 2006-11-01
• 期刊: ARTHRITIS AND RHEUMATISM
• 作者: Muraoka, Masatake;Hasegawa, Hitoshi;Yasukawa, Masaki
• 通讯作者: Yasukawa, Masaki

The role of Wilms' tumor gene peptide-specific cytotoxic T lymphocytes in immunologic selection of a paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone

• DOI: 10.1016/j.exphem.2007.01.045
• 发表时间: 2007-04-01
• 期刊: EXPERIMENTAL HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.6
• 作者: Ikeda, Kazuhiko;Shichishima, Tsutomu;Maruyama, Yukio
• 通讯作者: Maruyama, Yukio