網膜マイクロアレイと候補SNPを用いた糖尿病性網膜症の遺伝素因の同定

使用视网膜微阵列和候选 SNP 鉴定糖尿病视网膜病变的遗传易感性

• 批准号: 14013007
• 负责人: 武田 純
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14013007/
• 关键词: 2型糖尿病; 遺伝子異常; 多因子疾患; ゲノム; インスリン分泌; MODY; 転写因子; EST

遺伝子型を用いた糖尿病との関連解析において最も重要なことは均一集団を設定することである。そこで申請者は、体外から詳細に「病気の質」が目で観察できる増殖網膜症に注目した。候補遺伝子について検出感度の高いSNPマーカーを開発し、病型との関連解析を実施した。候補遺伝子の選別に対しては、2種類のアプローチを試みた。1)既知の候補遺伝子の周辺因子の探索基本病態は、網膜血管の透過性亢進、網膜血管の内腔閉息、血管新生に要約されるが、血管内皮増殖因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)がこれらの病態の形成に重要な働きを担うことが知られる。そこで、VEGF遺伝子の発現に関連する遺伝子の変異スクリーニングと多型解析を試みた。Hypoxia inducible factor(HIF)はVEGF遺伝子の転写調節因子であるので、先ず候補遺伝子として解析を試みた。直接シーケンス法によるスクリーニングにより、3種類のミスセンス変異を同定した。168人の増殖網膜症を有する症例と185人の非糖尿病者の間でこれらの変異の出現頻度を比較したが有意差は認めなかった。次いで、13個のSNPを求めて同様に関連解析を行ったところ、3'端のSNP-13の出現頻度において2群間で有意差を認めた(P=0.0171)。そこで検出感度を増大させるために、連鎖不平衡を考慮してSNPハプロタイプを構築し、より大きなサンプル数を用いて成績の確認を行った(P=0.0193)。さらにディプロタイプ解析でも有意を認めた(P=0.016,OR1.94[95%CI1.03-3.69])2)網膜ESTマイクロアレイの作成17,184個の有効3ユESTを用いてクラスタリング解析を行った結果、約半数のESTが未知遺伝子由来であった。糖尿病の発症前後で発現レベルが変化する新しい候補遺伝子を探索するために、マイクロアレイ実験の反応条件設定を行なった。その結果、当該年度に至適条件はほぼ獲得された。

The child model is used to analyze the most important symptoms of diabetes. The most important one is to set the settings for diabetes. The applicant and the patient were tested in vitro for the purpose of monitoring the disease of colonization. Waiting for the child to be sensitive to the disease, the SNP will be open, and the disease type will be analyzed. Wait for the candidate to select two different classes, one or the other, and the other two categories will be selected. The main results are as follows: 1) it is known that vascular endothelial growth factor (VEGF) plays an important role in the formation of basic disease, vascular permeability hyperpermeability, vascular endoluminal rest, angiogenesis, vascular endothelial growth factor (VEGF) and vascular endothelial growth factor (VEGF). This is the first time that you can see that there is a significant increase in the number of genotypes in the VEGF database. Hypoxia inducible factor (HIF) to VEGF the child to write the factor to analyze the data first, and then to analyze the data first. The direct registration method does not affect the accuracy of the information system, and the other three categories do not agree with each other. One hundred and eighty-five non-diabetic patients were found to be more severe than those who were not diabetic. In the second half of the experiment, 13 SNP files were asked to parse the data in the same way, and the 3 'end SNP-13 showed that the degree of error was significantly higher than that of the other 2 groups (P = 0.0171). In terms of sensitivity, sensitivity, link imbalance, SNP, output, output, It is intended to verify that (95%CI1.03-3.69) 2) there are 17184 EST subscribers in the network, and about half of the EST subscribers have an unknown origin. Before and after the onset of diabetes, you can learn how to treat diabetes, and how to find out how to treat diabetes before and after diabetes. The results show that the conditions have been successful in the current year.

项目成果

Y.Mimura, et al.: "Differential expression of two distinct vesicular glutamate transporters in the rat retina"Neuroreport. 13. 1925-1928 (2002)

Y.Mimura 等人：“大鼠视网膜中两种不同的囊泡谷氨酸转运蛋白的差异表达”Neuroreport。

N.Tonooka, et al.: "High frequency of mutations in the HNF-1a gene(TCF1) in non-obese patients with diabetes of youth in Japanese and identification of a case of digenic"Diabetologia. 45. 1709-1712 (2002)

N.Tonooka 等人：“日本非肥胖青少年糖尿病患者中 HNF-1a 基因 (TCF1) 的突变频率很高，并鉴定出双基因病例”Diabetologia。

H.Nishizawa, et al.: "Small heterodimer partner, an orphan unclear receptor, augments PPARg transactivation"J. Biol. Chem.. 277. 1586-1592 (2002)

H.Nishizawa 等人：“小异二聚体伙伴，一种孤儿不清楚的受体，增强 PPARg 反式激活”J.

S.Sanyal, et al.: "Differential regulation of the orphan unclear receptor SHP gene promoter by orphan nuclear receptor ERR isoforms"J. Biol. Chem.. 277. 1739-1748 (2002)

S.Sanyal 等：“孤儿核受体 ERR 亚型对孤儿不明受体 SHP 基因启动子的差异调节”J.

I.Yoshiuchi, et al.: "Identification of a gain-of-function mutation in the HNF-1b gene in a Japanese family with MODY"Diabetologia. 45. 154-155 (2002)

I.Yoshiuchi 等人：“在患有 MODY 的日本家族中鉴定 HNF-1b 基因的功能获得性突变”Diabetologia。