膵島特異的遺伝子の発現調節軸に焦点を絞った糖尿病遺伝子の探索

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大規模in situ hybridizationによる候補の獲得膵島特異的機能に関連する遺伝子を網羅的に集積するためにEST in situ hybridizationを確立し,今年度までに特異性の高い発現遺伝子134個(既知43個,未知91個)を同定している。第一段階の遺伝子のうち,機能が明らかな20遺伝子(194/233エクソン)について変異スクリーニングを実施した。その結果,MODYの成因となる遺伝子変異の同定には至っていないが,181SNPを同定することができた。現在,これらのSNPと2型糖尿病の発症との関連を解析している。インスリン分泌と食欲調節との関連についての解析ゲノム配列を用いて特異性の高い遺伝子について,10Kb以内の予測プロモーター配列におけるGREの有無をin siloco解析した。ESTとアレイ解析で2,498個もホルモン合成分泌関連の遺伝子を選別し,さらにgene ontology解析により587個のグルココルチコイド応答遺伝子を得た。rVISTA2.0によるGRE解析により,86個の遺伝子を獲得した。しかし,sgkのみがグルココルチコイド応答性を示した。グルココルチコイド応答遺伝子の解析グルココルチコイド負荷条件により検出した15遺伝子に着目し,3種類がGREを有する候補として選別された(sgk,bc16,pdk4)。プロモーター領域のGC応答配列の転写制御活性はsgkのみに認められたことから,プロモーターを介した直接制御以外のグルココルチコイド調節も生理機能において重要であることが示唆された。さらに,以前に実施されたゲノム全域にわたる感受性遺伝子座のスクリーニングにおいて,気分障害の感受性遺伝子座のマップ領域にsgkが存在したことから,同遺伝子は重要候補と考えられた。現在,SNPハプロタイプを用いた関連解析を進めている。