膵島特異的遺伝子の発現調節軸に焦点を絞った糖尿病遺伝子の探索

聚焦胰岛特异性基因表达调控轴寻找糖尿病基因

• 批准号: 20018010
• 负责人: 武田 純
• 金额: $ 5.12万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20018010/
• 关键词: 糖尿病; インスリン分泌; 脂質代謝; トランスクリプトーム; 遺伝子多型; 関連解析; 膵島; 臓器相関; 食欲; グルココルチコイド

ChREBPは膵β細胞と肝臓で同程度に高い発現が認められるので、肝発現とリンクした調節軸に焦点を当て、当該年度は、BHLHB2/DEC1によるChREBPの機能抑制の検討を行った。1) BHLHB2/DEC1がChREBPの標的であることの証明単離ラット肝細胞において、BHLHB2/DEC1遺伝子発現はグルコース刺激やXylulose-5-phopsphate (ChREBPの内因性活性化物質)の前駆体であるXylitol刺激により増加し、恒常的活性型ChREBP発現アデノウイルスだはBHLHB2/DEC1遺伝子発現が増加した。次にBHLHB2/DEC1プロモーターを用いたdeletion studyにより、-174/-138bp間にグルコース応答領域(ChoRE)を同定し、CHIPアッセイによりChREBPのBHLIIB2/DEC1プロモーターへの直接結合を確認した。2) BHLHB2/DEC1のグルコースによる脂肪合成系遺伝子発現への作用解析BHLHB2/DEC1発現アデノウイルスを感染させたラット肝細胞でグルコースによる肝臓型ピルビン酸キナーゼ(Lpk)および脂肪酸合成酵素(Fasn)の発現誘導を調べたところ、量依存でグルコースによる発現が抑制された。さらにLpkおよびFasn遺伝子のレポーターアッセイを行い、ChREBPによる両遺伝子の誘導がBHLHB2/DEC1により阻害されることを証明した。また哺乳類two-hybrid systemおよびCHIP assayによりBHLHB2/DEC1はChREBP/MlxのChoREへの結合を阻害し、ChREBP/Mlxによる脂肪合成系酵素の誘導を抑制することを示した。以上より、ChREBPはBHLHB2/DEC1遺伝子発現を正調節し、両者は脂肪合成系において負のフィードバックループを形成することを明らかにした。

ChREBP は Cui beta cells と に have a high level of liver perforatien で with い 発 が now recognize め ら れ る の で, liver 発 now と リ ン ク し た regulating shaft に focus を when て, when the annual は, BHLHB2 / DEC1 に よ る ChREBP の function inhibition の 検 line for を っ た. 1) BHLHB2 / DEC1 が ChREBP の mark で あ る こ と の prove 単 from ラ ッ ト hepatocellular に お い て, BHLHB2 / DEC1 but 伝 発 now は グ ル コ ー ス stimulus や Xylulose - 5 - phopsphate (ChREBP <s:1> endogenous active substance) <s:1> precursor 駆 であるXylitol stimulates によ <s:1> to increase <s:1>, constant active ChREBP production アデノウ <s:1> スだ スだ BHLHB2/DEC1 progeny 伝 to increase が た. Then にBHLHB2/DEC1プロモ タ タ を を use に たdeletion Study に よ り, - 174 / - 138 bp に グ ル コ ー ス 応 answer field (ChoRE) を し, CHIP ア ッ セ イ に よ り ChREBP の BHLIIB2 / DEC1 プ ロ モ ー タ ー へ の directly combined を confirm し た. 2) BHLHB2 / DEC1 の グ ル コ ー ス に よ る fat GeChengXi posthumous son 伝 発 now へ の role parsing BHLHB2 / DEC1 発 now ア デ ノ ウ イ ル ス を infection さ せ た ラ ッ ト hepatocellular で グ ル コ ー ス に よ る routine liver type ピ ル ビ ン acid キ ナ ー ゼ (Lpk) お よ び fatty acid synthetase (Fasn) の 発 now induced を adjustable べ た と <s:1> ろ, quantitative dependence でグ コ コ スによる スによる スによる occurs が inhibition された. さ ら に Lpk お よ び Fasn posthumous son 伝 の レ ポ ー タ ー ア ッ セ イ を い, ChREBP に よ る struck heritage 伝 son の induced が BHLHB2 / DEC1 に よ り resistance against さ れ る こ と を prove し た. ま た mammalian two hybrid system - お よ び CHIP assay に よ り BHLHB2 / DEC1 は ChREBP/Mlx の ChoRE へ の combining を resistance against し, ChREBP/Mlx に よ る fat の induced を GeChengXi enzyme inhibition す る こ と を shown し た. Above よ り, ChREBP は BHLHB2 / DEC1 posthumous son 伝 発 を are now adjusting し, struck は fat GeChengXi に お い て negative の フ ィ ー ド バ ッ ク ル ー プ を form す る こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

Identification of minimal promoter and genetic variants of Kruppel-like factor 11 gene and association analysis with type 2 diabetes in Japanese

日本人Kruppel样因子11基因最小启动子和遗传变异的鉴定及其与2型糖尿病的关联分析

• 发表时间: 2009
• 期刊: Endocr J 56
• 作者: E. Kuroda;Y. Horikawa;M. Enya;N. Oda;E. Suzuki;K. Iizuka;J. Takeda
• 通讯作者: J. Takeda

Construction of a prediction model for type 2 diabetes mellitus in the Japanese population based on eleven genes with strong evidence of the association

基于 11 个基因构建日本人群 2 型糖尿病预测模型，并有强有力的相关证据

• 期刊: Journal of Human Genetics (in press)
• 作者: Miyake K;et.al.
• 通讯作者: et.al.

Case report of familial Carney complex due to novel frameshift mutation c. 597del C (p. Phe200LeufsX6) in PRKAR1A

新型移码突变导致的家族性卡尼复合体病例报告 c．

• 发表时间: 2008
• 期刊: Mol. Genet. Metab 95
• 作者: A. Sasaki;et.al.
• 通讯作者: et.al.

Glucose induces FGF21 mRNA expression through ChREBP activation in rat hepatocytes

• DOI: 10.1016/j.febslet.2009.07.053
• 发表时间: 2009-09-03
• 期刊: FEBS LETTERS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Iizuka, Katsumi;Takeda, Jun;Horikawa, Yukio
• 通讯作者: Horikawa, Yukio