「小腸-膵β細胞」を枢軸とした候補遺伝子プールの構築による糖尿病遺伝子の同定

构建以“小肠-胰腺β细胞”为中心的候选基因库鉴定糖尿病基因

• 批准号: 12204026
• 负责人: 武田 純
• 金额: --
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12204026/
• 关键词: 小腸栄養シグナル; 膵β細胞; MODY3; HNF; 糖尿病遺伝子; EST

正常では食後の小腸栄養シグナル(インクレチン)によって膵β細胞のインスリン分泌が増強されるが、2型糖尿病ではこの作用が一義的に障害される。我々は単因子遺伝の2型糖尿病(MODY3)の解析から、HNF転写因子で制御された「小腸・β細胞の連動システム」が糖尿病発症に先行して障害されることを見い出した。既知のMODYおよび関連遺伝子はすべて両組織で発現している。さらに最近、インクレチン受容体欠損が単独で耐糖能障害を惹起することが報告された。従って、日本人の糖尿病遺伝子を「小腸-膵β細胞ライン」で探索することは重要である。本計画では、同組織ラインのHNF候補遺伝子の直接解析戦略と発現遺伝子を網羅するEST-マイクロアレイ戦略を開始した。先ず、ヒト膵ラ氏島遺伝子を網羅するために無作為選択によって1万個のESTを決定した。インスリノーマにおいてはインスリン合成や分泌に関連した遺伝子群の発現が上昇していると考えられたので、同主要組織由来のヒトESTも1万個を集積した。次いで、既知MODY遺伝子と罹患症例の臨床情報から、小腸がβ細胞と同じく糖尿病発症に関連する重要組織であることが判明したのでヒト小腸ESTも1.5万個を追加集積した。さらにラットに関する同様の計画においても、「特定C領域研究」の初年度に目標を達成した。遺伝子過剰発現または欠失マウスを個体レベルで解析するための基盤構築のために、マウス計画も精力的に進行中である。これらのESTを搭載するマイクロアレイシステムの基本反応条件も初年度の研究でほぼ樹立された。

The role of normal postprandial nutrition in the small intestine and increased secretion of beta cells in type 2 diabetes mellitus is a significant barrier to this effect. The analysis of HNF gene expression in type 2 diabetes mellitus (MODY3) and the control of HNF gene expression in the small intestine beta cell interaction system are the first obstacles to diabetes development. The MODY and related genes are known to be present in the tissue. Recently, the study reported that there was a lack of glucose tolerance in the recipient. "Small Intestine-Beta Cell" is an important part of the Japanese diabetes gene exploration. This project is the beginning of the direct analysis and discovery of HNF candidate genes in the same tissue. The first ten thousand ESTs were selected for selection. The number of cells in the cell was 10,000. The number of cells in the cell was 10,000. In addition, 15,000 small intestine ESTs have been identified as important tissues related to diabetes development, including clinical information on known MODY gene cases. The goal of the initial year of "Specific C Research" was achieved. The development process of the project is in progress. The basic conditions for the development of this technology are:

项目成果

Q.Zhu et al.: "Identification of missense mutations in the hepatocyte nuclear factor-3β gene in Japanese subjects with late-onset Type 2 diabetes mellitus."Diabetologia. 43. 1197-1200 (2000)

Q. Zhu 等人：“日本晚发 2 型糖尿病患者肝细胞核因子 3β 基因错义突变的鉴定”，43. 1197-1200 (2000)。

Y.Aihara et al.: "Molecular cloning of a novel brain-type Na^+-dependent inorganic phosphate cotransporter."J.Neurochem.. 74. 2622-2625 (2000)

Y.Aihara 等人：“新型脑型Na+依赖性无机磷酸盐协同转运蛋白的分子克隆。”J.Neurochem.. 74. 2622-2625 (2000)

H. Nishigori, et al.: "Mutations in the small heterodimer partner gene are associated with mild obesity in Japanese subjects"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 575-580 (2001)

H. Nishigori 等人：“小异二聚体伴侣基因的突变与日本受试者的轻度肥胖有关”Proc。

S.Tanaka et al.: "Identification of a novel dominant-negative mutation in the hepatocyte nuclear factor-1α gene in Japanese early-onset type 2 diabetes."Horm.Metab.Res.. 32. 373-377 (2000)

S.Tanaka 等人：“日本早发 2 型糖尿病肝细胞核因子 1α 基因中新型显性失活突变的鉴定。”Horm.Metab.Res.. 32. 373-377 (2000)