膵島特異的遺伝子の発現調節軸に焦点を絞った糖尿病遺伝子の探索

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現在までに同定された若年糖尿病MODY1-6遺伝子のうち5種類は転写因子をコードし、機能連携ネットワークを形成する。一連のMODY転写因子は全て膵β細胞の特異的機能に関連した遺伝子発現を制御する。2型糖尿病とMODY1-6の病態が類似することから、同ネットワークには未知MODY遺伝子のみならず主たる2型遺伝子も含まれる。膵β細胞機能に関する重要遺伝子プロモーターの共通cis配列を解析しtrans因子をスクリーニングするという、発現調節軸に焦点を絞った戦略により、幾つかの転写因子遺伝子において疾患感受性SNPを同定した。本戦略は有効であったが、特異的遺伝子群のプロモーターはほぼ解析しつくされ、有力候補が枯渇しつつある。そこで本研究は、独自集積した12,000種類のラット膵島ESTから選別したプローブを用い、大規模in situ hybridizationによりβ細胞特異的な新しい候補遺伝子を獲得し、プロモーター領域を解析する。次いで、共通シス配列に結合する転写因子遺伝子を解析することにより、新規MODY遺伝子とメジャーな日本人の2型糖尿病遺伝子の同定を試みる。予備実験から膵島特異的遺伝子は全体の￣4%と試算した。既知蛋白をコードするラット膵島EST6,000種類の内、5,191個についてのin situ hybridizationを終了した。ラット膵内分泌組織に特異的な遺伝子、膵外分泌または膵内分泌のいずれかに発現が偏った共通遺伝子、発現が両組織で同レベルの遺伝子(ハウスキーパー遺伝子)の3群に分類すると、それぞれ2.5%,41%,46.5%の割合であった。転写因子HIF-1α遺伝子において2型糖尿病発症と有意に関連する多型(P582S)を見出した。変異蛋白の機能は低下していた。