高血圧・心筋梗塞の発症・治療感受性遺伝子の診断システム構築

高血压、心肌梗死发病及治疗敏感基因诊断体系的构建

• 批准号: 14013014
• 负责人: 山崎 力
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14013014/
• 关键词: 心血管病; 遺伝子多型; 疾患感受性; プロモーター領域; Matrix metalloproteinase; ATP-binding cassete A1(ABCA1); KLF5; 時間遺伝子

心血管病は環境要因に加え遺伝子多型性を背景に発症すると考えられ、遺伝子多型と臨床像とを対比して解析することは個々の患者の発症素因や予後、および薬剤治療効果の推定に有効で、最終的には個別化医療の基盤となり得る。我々は東大病院循環器内科症例を約1800例をデータベース化し、あわせて約1300例から遺伝子解析用DNAを収集した。これらを活用し動脈硬化症発症に関与することが期待される遺伝子の多型・機能解析を行った。(1)ATP-binding casette A1(ABCA1)遺伝子のMet823Ile多型が日本人においてHDL濃度と関連することを示した。(2)隣接して存在するmatrix metalloproteinase-1および3の2つの遺伝子のプロモーター多型のハプロタイプが心筋梗塞発症に関連することを明らかにした。(3)転写因子KLF5/BTEB2の生理学的機能解明のため遺伝子欠損マウスを作成、ホモ致死であることから発生初期に重要であること、および心血管リモデリングの主たる病態制御因子であることを証明した。現在この遺伝子の変異・多型を同定し臨床像との対比を検討中である。(4)心筋梗塞発症の病態として重要な血栓形成に寄与する遺伝子PAI-1に着目し、プロモーター機能解析を行い、時間遺伝子に属するEbox結合型転写因子CLIFが転写調節を行っていることを解明、このことが血中PAI-1濃度の日内変動を来す一機序になることを証明した。このPAI-1遺伝子プロモーター多型との関連を検討中である。このような心血管病に関連すると予測される多数の遺伝子群について遺伝子多型解析をすることにより実地臨床において有用な遺伝子が選別され、それらに基づく個別化医療の実践が将来的に可能になるものと考えられる。

Cardiovascular disease environmental factors add genetic polymorphisms to the background of disease development, genetic polymorphisms to the clinical image analysis, and the patient's genetic factors to the post-treatment, and post-treatment to the basis of individualized medicine. About 1800 cases of circulatory disease in Dongda Hospital were collected. This article discusses the relationship between the development of atherosclerosis and the function analysis of the gene. (1)ATP-binding cassette A1(ABCA1) gene Met823Ile polymorphism is associated with HDL concentration in Japanese. (2)The presence of matrix metalloproteinase-1 and 2 in adjacent tissues is associated with the development of myocardial infarction. (3)The physiological function of the write factor KLF5/BTEB2 is clearly explained, and it is proved that it is an important factor in the early stages of cardiovascular disease and a major pathological control factor in cardiovascular disease. Now, there are different types of DNA and different types of DNA. (4)The pathogenesis of myocardial infarction is important for the detection of PAI-1 in the pathogenesis of thrombosis. The function of PAI-1 is analyzed and the time of PAI-1 is determined. The Ebox binding factor CLIF is used to determine the mechanism of PAI-1 concentration in the blood. The PAI-1 gene is a polytype and the relationship between PAI-1 gene and PAI-1 gene is discussed. The association between cardiovascular disease and genetic diversity is predicted, and clinically useful genetic diversity is selected and evaluated based on individual medical practice.

项目成果

Shindo T, et al.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling."Nat Med.. 8. 856-863 (2002)

Shindo T 等人：“Kruppel 样锌指转录因子 KLF5/BTEB2 是血管紧张素 II 信号传导的靶标，也是心血管重塑的重要调节因子。”Nat Med.. 8. 856-863 (2002)

Maemura K, et al.: "Novel insight into the role of endothelial PAS domain protein 1 in congestive heart failure."J Mol Cell Cardiol.. 34. 703-707 (2002)

Maemura K 等人：“对内皮 PAS 结构域蛋白 1 在充血性心力衰竭中的作用的新见解。”J Mol Cell Cardiol.. 34. 703-707 (2002)

Monzen K et al.: "Dual effects of the homeobox transcription factor Csx/Nkx2-5 on cardiomyocytes"Biochem Biophys Res Commun.. 298. 493-500 (2002)

Monzen K 等人：“同源盒转录因子 Csx/Nkx2-5 对心肌细胞的双重影响”Biochem Biophys Res Commun.. 298. 493-500 (2002)

Imai, Y., et al.: "Resistance to neointimal hyperplasia and fatty streak formation in mice with adrenomedullin overexpression."Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 22. 1310-1315 (2002)

Imai, Y., 等人：“肾上腺髓质素过度表达的小鼠对新内膜增生和脂肪条纹形成的抵抗。”Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 22. 1310-1315 (2002)

Nojiri T., et al.: "Genetic Variations of Matrix Metalloproteinase-1 and -3 Promoter Regions and their Associations with Susceptibility to Myocardial Infarction in Japanese"Int J Cardiol. (in press).

Nojiri T.等人：“基质金属蛋白酶-1和-3启动子区域的遗传变异及其与日本人心肌梗塞易感性的关联”Int J Cardiol。