高血圧・心筋梗塞の発症・治療感受性遺伝子の診断システム構築

高血压、心肌梗死发病及治疗敏感基因诊断体系的构建

基本信息

批准号：
14013014
负责人：
山崎力
金额：
$ 3.33万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

心血管病は環境要因に加え遺伝子多型性を背景に発症すると考えられ、遺伝子多型と臨床像とを対比して解析することは個々の患者の発症素因や予後、および薬剤治療効果の推定に有効で、最終的には個別化医療の基盤となり得る。我々は東大病院循環器内科症例を約1800例をデータベース化し、あわせて約1300例から遺伝子解析用DNAを収集した。これらを活用し動脈硬化症発症に関与することが期待される遺伝子の多型・機能解析を行った。(1)ATP-binding casette A1(ABCA1)遺伝子のMet823Ile多型が日本人においてHDL濃度と関連することを示した。(2)隣接して存在するmatrix metalloproteinase-1および3の2つの遺伝子のプロモーター多型のハプロタイプが心筋梗塞発症に関連することを明らかにした。(3)転写因子KLF5/BTEB2の生理学的機能解明のため遺伝子欠損マウスを作成、ホモ致死であることから発生初期に重要であること、および心血管リモデリングの主たる病態制御因子であることを証明した。現在この遺伝子の変異・多型を同定し臨床像との対比を検討中である。(4)心筋梗塞発症の病態として重要な血栓形成に寄与する遺伝子PAI-1に着目し、プロモーター機能解析を行い、時間遺伝子に属するEbox結合型転写因子CLIFが転写調節を行っていることを解明、このことが血中PAI-1濃度の日内変動を来す一機序になることを証明した。このPAI-1遺伝子プロモーター多型との関連を検討中である。このような心血管病に関連すると予測される多数の遺伝子群について遺伝子多型解析をすることにより実地臨床において有用な遺伝子が選別され、それらに基づく個別化医療の実践が将来的に可能になるものと考えられる。

人们认为，心血管疾病还与遗传多态性的背景相反，除了环境因素外，将遗传多态性与临床特征进行比较有效地估计了个体患者的易感性和预后，以及药物治疗的有效性，最终可以是个性化医学的基础。我们在东京大学医院创建了一个大约1,800例心脏病学病例的数据库，并收集了DNA，以从大约1300例病例中进行遗传分析。使用这些，我们分析了预计将参与动脉硬化发作的多态性和功能基因。（1）我们证明了ATP结合赌场A1（ABCA1）基因中的Met823ile多态性与日本人群的HDL浓度有关。（2）我们透露，两个相邻基因基质金属蛋白酶-1和3的启动子多态性的单倍型与心肌梗塞有关。（3）创建基因缺陷小鼠是为了阐明转录因子KLF5/BTEB2的生理功能，并被证明在发育的早期阶段很重要，因为它们是同性致死的，并且是心血管重塑的主要病理调节因素。当前，该基因的突变和多态性被鉴定出来，并正在研究以将其与临床情况进行比较。 (4) Focusing on PAI-1, a gene that contributes to the formation of thrombus, which is an important pathology for myocardial infarction, promoter function was analyzed, and elucidated that the Ebox-binding transcription factor CLIF, which belongs to the temporal gene, undergoes transcriptional regulation, and proved that this is a mechanism for causing intra-diurnal fluctuations in blood PAI-1 concentrations.目前正在研究与该PAI-1基因启动子多态性的关联。通过对预测与心血管疾病相关的大量基因进行遗传多态性分析，将选择在实践临床实践中有用的基因，并且可以认为，将来，基于这些的个性化医学是可能的。