心筋細胞の圧受容体機構及び圧負荷心における細胞内情報伝達系の解析

压力负荷心脏心肌细胞压力感受器机制及细胞内信号转导系统分析

• 批准号: 07266207
• 负责人: 山崎 力
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07266207/
• 关键词: アンジオテンシンII; エンドセリン1; 心肥大; 伸展負荷; 心不全

我々はこれまでに,心筋細胞に機械的伸展負荷を加えると,蛋白リン酸化酵素の活性化,前癌遺伝子及び胎児型遺伝子の発現に続いて心肥大が形成され,伸展した心筋細胞から放出されるアンジオテンシンII(AngII)が肥大反応の一因であるものの,AngII以外の液性因子の関与も示唆されることを明らかにしている。今回,伸展負荷によって生じる心肥大におけるエンドセリン(ET)とAngIIの役割を解析した。ET受容体(ETaR,ETbR)の特異的阻害薬(BQ-123,BQ-788),AngII受容体(AT1-R,AT2-R)の特異的阻害薬(CV-11974,PD123319)で前処置したラット新生仔培養心筋細胞を伸展し,Raf-1kinase(Raf-1),MAPkinase(MAPK)活性,フェニルアラニン取り込みを測定した。さらに,伸展した心筋細胞でのET-1遺伝子を解析し,培養液中のET-1,AngII濃度を測定した。その結果,伸展負荷によってRaf-1→MADKの一過性の活性化に続いて,24時間後のアミノ酸の取り込みが亢進した。これらは,BQ123,CV-11974あるいは両者の併用による前処置でそれぞれ,36〜53%,43〜57%,72〜85%抑制されたが,BQ788及びPD123319による前処置は全く影響しなかった。また,10分間伸展した心筋細胞培養液中で,それぞれ10pM,160pMのET-1,AngIIを検出し,30分〜60分の伸展負荷でET-1mRNAの発現が一過性に亢進した。以上より,伸展負荷により心筋細胞から直接放出されるET-1,AngIIが,ETaRとAT1-Rを介し情報伝達系を活性化し,心筋細胞肥大を引き起こすことが判明した。さらに,伸展負荷でET-1産生も亢進することも明らかとなった。

In response to this, the mechanical stretching load on cardiac muscle cells is increased, protein acidification enzymes are activated, precancerous genes and fetal genes are developed, and cardiac hypertrophy is formed. The stretching of cardiac muscle cells is released from cardiac muscle cells, and a factor related to hypertrophy is released from cardiac muscle cells. In this paper, the analysis of stretching load is carried out. Specific inhibitors (BQ-123,BQ-788) of ET receptors (ETaR,ETbR) and specific inhibitors (CV-11974,PD123319) of AngII receptors (AT1-R, AT2-R) were determined before treatment. In addition, ET-1 gene was analyzed in cultured cardiac muscle cells, and ET-1 and AngII concentrations in culture medium were determined. As a result, the stretching load was increased by Raf-1→MADK transient activation, and the acid was increased after 24 hours. BQ123,CV-11974 and PD123319 were all suppressed by 36 ~ 53%, 43 ~ 57%, 72 ~ 85% respectively. ET-1mRNA expression was transiently elevated at 10pM and 160pM during 10 min stretch and at 30 min to 60 min stretch. The above results indicate that ET-1,AngII,ETaR and AT1-R are directly released from cardiac muscle cells under stretching load, and the activation of information transfer system and hypertrophy of cardiac muscle cells are induced. In addition, the extension load of ET-1 produces a large increase in activity.

项目成果

Yamazaki T.,Komuro I.,Kudoh S.他: "Angiotensin II partly mediates mechanical stress-induced cardiac hypertrophy." Circ.Res.77. 258-265 (1995)

Yamazaki T.、Komuro I.、Kudoh S. 等人：“血管紧张素 II 部分介导机械应激引起的心脏肥大。”Circ.Res.77 (1995)。

Yamazaki T.,Shiojima I.,Komuro I.他: "Interaction of cardiac myocytes and non-myocytes in mechanical stress-induced hypertrophy." Hertz. 20(2). 109-117 (1995)

Yamazaki T.、Shiojima I.、Komuro I. 等人：“机械应力引起的肥大中心肌细胞和非肌细胞的相互作用”20(2) (1995)。

Yamazaki T.,Komuro I.,Kudoh,S.他: "Endothelin-lisinvolved in mechanical stress-induced cardiomyocyte hypertrophy." J.Biol.Chem. 271(6). 3221-3228 (1996)

Yamazaki T.，Komuro I.，Kudoh，S. 等人：“内皮素参与机械应激诱导的心肌细胞肥大。”J.Biol.Chem 271(6) (1996)。

Takano H.,Komuro I.,Yamazaki,T.他: "Activation of p70 S6 protein kinase is necessary for anglotensinII-induced hypertrophy in neonatal rat cardiac myocytes." FEBS lett.379. 255-259 (1996)

Takano H.、Komuro I.、Yamazaki, T. 等人：“p70 S6 蛋白激酶的激活对于血管紧张素 II 诱导的新生大鼠心肌细胞肥大是必需的。”FEBS lett.379 (1996)。

Yamazaki T.,Komuro I.,Yazaki Y.: "Molecular mecharnsm of cardiac cellular hypertrophy by mechanical stress." J.Mol.Cell.Cardiol.27. 133-140 (1995)

Yamazaki T.，Komuro I.，Yazaki Y.：“机械应力导致心脏细胞肥大的分子机制。”