心筋細胞の圧受容体機構及び圧負荷心における細胞内情報伝達系の解析

压力负荷心脏心肌细胞压力感受器机制及细胞内信号转导系统分析

基本信息

批准号：
07266207
负责人：
山崎力
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07266207/
关键词：
アンジオテンシンII エンドセリン1 心肥大伸展負荷心不全

项目摘要

我々はこれまでに,心筋細胞に機械的伸展負荷を加えると,蛋白リン酸化酵素の活性化,前癌遺伝子及び胎児型遺伝子の発現に続いて心肥大が形成され,伸展した心筋細胞から放出されるアンジオテンシンII(AngII)が肥大反応の一因であるものの,AngII以外の液性因子の関与も示唆されることを明らかにしている。今回,伸展負荷によって生じる心肥大におけるエンドセリン(ET)とAngIIの役割を解析した。ET受容体(ETaR,ETbR)の特異的阻害薬(BQ-123,BQ-788),AngII受容体(AT1-R,AT2-R)の特異的阻害薬(CV-11974,PD123319)で前処置したラット新生仔培養心筋細胞を伸展し,Raf-1kinase(Raf-1),MAPkinase(MAPK)活性,フェニルアラニン取り込みを測定した。さらに,伸展した心筋細胞でのET-1遺伝子を解析し,培養液中のET-1,AngII濃度を測定した。その結果,伸展負荷によってRaf-1→MADKの一過性の活性化に続いて,24時間後のアミノ酸の取り込みが亢進した。これらは,BQ123,CV-11974あるいは両者の併用による前処置でそれぞれ,36〜53%,43〜57%,72〜85%抑制されたが,BQ788及びPD123319による前処置は全く影響しなかった。また,10分間伸展した心筋細胞培養液中で,それぞれ10pM,160pMのET-1,AngIIを検出し,30分〜60分の伸展負荷でET-1mRNAの発現が一過性に亢進した。以上より,伸展負荷により心筋細胞から直接放出されるET-1,AngIIが,ETaRとAT1-Rを介し情報伝達系を活性化し,心筋細胞肥大を引き起こすことが判明した。さらに,伸展負荷でET-1産生も亢進することも明らかとなった。

我们先前已经表明，心肌细胞上的机械延伸载荷在激活蛋白质磷酸酶，结核前基因和胎儿基因的表达后导致心脏肥大，尽管血管紧张素II（Angii）是从扩展的心肌细胞中释放出来的，但与繁殖率相比，它也是Angi angirail angeri angirail的一个因素。在本文中，分析了内皮素（ET）和Angii在延伸载荷引起的心脏肥大中的作用。 Rat neonatal cultured cardiomyocytes pretreated with specific inhibitors of ET receptors (ETaR, ETbR) (BQ-123, BQ-788), and AngII receptors (AT1-R, AT2-R) (CV-11974, PD123319), were extended to measure Raf-1kinase (Raf-1), MAPkinase (MAPK) activity and phenylalanine uptake.此外，分析了扩展的心肌细胞中的ET-1基因，并测量了培养基中ET-1和ANGII的浓度。结果，在RAF-1→MADK瞬时激活后24小时后，延伸载荷增加了氨基酸的吸收。这些被BQ123，CV-11974或两者的组合抑制了36-53％，43-57％和72-85％，但使用BQ788和PD123319进行预处理没有影响。此外，在延长了10分钟的心肌细胞培养基中检测到了10 pm和160 pm ET-1和Angii，并且随着延伸载荷的延长加载30至60分钟，ET-1 mRNA的表达瞬时增加。从上面可以发现，通过延伸载荷直接从心肌细胞释放的ET-1和ANGII通过ETAR和AT1-R激活信号系统，从而导致心肌细胞肥大。此外，还揭示了ET-1的产生也通过扩展负载增强。