アルツハイマー病における神経細胞死とCDK5活性化サブユニットp35の限定分解

阿尔茨海默病中神经元死亡和 CDK5 激活亚基 p35 的有限降解

• 批准号: 14017078
• 负责人: 久永 真市
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14017078/
• 关键词: アルツハイマー病; カルパイン; Cdk5; リン酸化; 神経細胞; 加齢; カルシウム

アルツハイマー型老人性痴呆症は記憶を担う神経細胞が通常の老化より、より早く、より多く、細胞死により欠落して発症する記憶障害である。これまでにβアミロイド、プレセニリン、異常リン酸化タウなどの関与が示され、それらの研究が中心となってきた。しかし、それらと神経細胞死の関連は判っていない。最近、神経細胞死とCdk5活性化サブユニットp35のp25への限定分解の関連が示唆されている。本研究では、p35のp25への限定分解制御機構と神経の加齢との関連について検討した。培養神経細胞を長期間培養するとp25への限定分解が起こりやすくなっていた。これは脳スライスによる以前の実験を別の方法で確認したものとなる。分解のし易さは、脳内における分解酵素カルパインの活生化ではなく、p35の分解のされ易さに起因することが判った。脳の加齢に伴いp35のリン酸化状態が低下し、p25への分解が増加した。また、p35のリン酸化状態の低下は、p35のターンオーバー速度を低下させ、限定分解されうるチャンスを増加させているものと考えられた。p35のリン酸化状態については、Cdk5自身の活性とフォスファターゼ活性によるものの二つが機能しているようであった。胎児脳抽出液ではCdk5活性によるp35のリン酸化が見られるにも関わらず、成体脳抽出液では見られなかった。リン酸化されたp35を胎児脳抽出液と成体脳抽出液で脱リン酸化したとき、成体脳抽出液でより早い脱リン酸化が見られた。成体脳におけるp35のp25への限定分解し易さが成熟神経細胞の脆弱さの原因の一つになっていると考えられる。

Alzheimer's disease is a memory impairment that affects the normal aging, premature aging, multiple aging, and cell death of brain cells. This is the first time that we've had a chance to talk to each other. The relationship between the death of neurons and the death of neurons is different. Recently, the relationship between neuronal cell death and Cdk5 activation and the limited decomposition of p35 and p25 has been shown. This study examines the relationship between the regulatory mechanisms of p35 and p25, and the regulatory mechanisms of the nervous system. Cultured cells are cultured for a long time, and the limited decomposition of p25 is initiated. This is the first time I've ever seen a woman. The cause of the breakdown of p35 was identified. The increase in p35 and p25 levels was accompanied by a decrease in p35 and p25 levels and an increase in p25 levels. The p35 acid state is low, the p35 acid state is low, the p35 acid state is high, the p35 acid state is low, the p35 acid state is high, the p35 acid state is p35 and Cdk5 are active in the acidic state. P35-based acidification in fetal extract and adult extract The p35 protein in fetal extract and adult extract was removed from the serum. A study on the limited decomposition of p35 and p25 in adult neurons and the causes of vulnerability of mature neurons

项目成果

Saito, T., et al.: "Developmental regulation of the proteolysis of the p35 Cdk5 activator by phosphorylation"J. Neurosci.. 23. 1189-1197 (2003)

Saito, T., et al.：“通过磷酸化对 p35 Cdk5 激活剂蛋白水解的发育调节”J.

Alim, M.A., et al.: "Tubulin seeds a-synuclein fibril formation"J. Biol. Chem.. 272. 2112-2117 (2002)

Alim, M.A. 等人：“微管蛋白种子 a-突触核蛋白原纤维的形成”J.

Takahashi, S., et al.: "Tau phosphorylation by cyclin-dependent-kinase 5/p39 during brain development reduces its affinity for microtubules"J. Biol. Chem.. (in press). (2003)

Takahashi, S. 等人：“大脑发育过程中细胞周期蛋白依赖性激酶 5/p39 的 Tau 磷酸化降低了其对微管的亲和力”J.

Iida, J. et al.: "The projection domain of MAP4 suppresses the microtubule-bundling activity of the microtubule-binding domain"J. Mol. Biol.. 320. 97-106 (2002)

Iida, J. 等人：“MAP4 的投射结构域抑制微管结合结构域的微管成束活性”J.

Sasaki, T., et al.: "In vivo and in vitro phosphorylation at Ser493 in the E-segment of neurofilament-H subunit by GSK3b"J. Biol. Chem.. 277. 36032-36039 (2002)

Sasaki, T. 等人：“GSK3b 对神经丝 H 亚基 E 段中 Ser493 的体内和体外磷酸化”J。