エリスロポエチン受容体からのJAK2・STAT5活性化を介したシグナル伝達機構

促红细胞生成素受体激活 JAK2/STAT5 的信号转导机制

基本信息

批准号：
09250206
负责人：
三浦修
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09250206/
关键词：
エリスロポエチンインターロイキン3 受容体 Jak2 STAT5 Lyn CrkL

项目摘要

造血細胞の増殖と分化の調節に重要な役割を果たすIL-3やエリスロポエチン(エポ)等の受容体は,JAK2の活性化を介してSTAT5やRas/MAPキナーゼ経路の活性化をもたらすことが明らかにされてきたが,種々の受容体同士のクロストークや,他のチロシンキナーゼおよびシグナル伝達経路の関与については未解明の点が多い.そこで私達は,まずエポ受容体およびIL-3受容体からの新規のシグナル伝達経路につき検討を行い,細胞内アダプター因子CrkLがこれらの受容体の活性化によりチロシンリン酸化を受けるとともに,同様にリン酸化を受けるShc・Syp・Cbl等のシグナル伝達因子と結合し,エポ受容体と複合体を形成する事を見出した(Chin H.et al,BBRC 239:412-417,1997).また,さらにエポ受容体IL-3受容体とのクローストークの可能性につき検討を行い,エポ刺激によりIL-3受容体のβ鎖がチロシンリン酸化を受けSTAT5と結合することや,STAT5の活性化に必要な694番目のチロシンを置換した変異体はIL-3受容体に持続的に結合し,IL-3によるSTAT5の活性化を阻害することを見出した(Chin H.et al,Blood 89:4327-4336,1997).Jak2以外のチロシンキナーゼとしてSrcファミリーのLynにつき検討を行い,このチロシンキナーゼがSH2領域等を介して細胞内でエポ受容体と結合し,エポ受容体自身やSTAT5のチロシンリン酸化を誘導し,さらにはSTAT5のDNAへの結合やその標的遺伝子の転写の活性化をも誘導しうることを示した(Chin H.et al,Blood 90:in press,1998).

Receptors such as IL-3 and erythropoietin (epo), which play an important role in regulating the proliferation and differentiation of hematopoietic cells, have been shown to activate the STAT5 and Ras/MAP kinase pathways via the activation of JAK2, but many unclear points have been revealed regarding the crosstalk between various receptors and the involvement of other tyrosine kinases and signaling pathways.因此，我们首先研究了来自e摄氏受体和IL-3受体的新型信号通路，并发现细胞内适配器因子CRKL通过这些受体的激活经历酪氨酸磷酸化，并与SHC，SYP和CBL等信号因子结合，例如phossecters cons cons eperceptors eperceptors epr.epeptors（h。 239：412-417，1997）。 Furthermore, we investigated the possibility of clostoking with the eporeceptor IL-3 receptor, and found that the β chain of the IL-3 receptor undergoes tyrosine phosphorylation and binds to STAT5 by eposing, and that the mutant that replaced the tyrosine at position 694, which is required for STAT5 activation, binds to IL-3 receptor continuously, inhibits the activation of STAT5 by IL-3（Chin H.等，血液89：4327-4336，1997）。我们调查了Lyn的SRC家族作为JAK2以外的酪氨酸激酶，并表明该酪氨酸激酶通过SH2区域与细胞中的eporepoptor结合，并可以诱导Eporepeptors本身和Stact5的酪氨酸磷酸化，并且可以诱导STAT5与DNA的结合，也可以诱导DNA的结合，也可以诱导90个eN的con concortation n of conciption n of conciption contrivation n。 1998）。