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エリスロポエチン受容体からのJAK2・STAT5活性化を介したシグナル伝達機構

促红细胞生成素受体激活 JAK2/STAT5 的信号转导机制

基本信息

批准号：
09250206
负责人：
三浦修
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09250206/
关键词：
エリスロポエチンインターロイキン3 受容体 Jak2 STAT5 Lyn CrkL

项目摘要

造血細胞の増殖と分化の調節に重要な役割を果たすIL-3やエリスロポエチン(エポ)等の受容体は,JAK2の活性化を介してSTAT5やRas/MAPキナーゼ経路の活性化をもたらすことが明らかにされてきたが,種々の受容体同士のクロストークや,他のチロシンキナーゼおよびシグナル伝達経路の関与については未解明の点が多い.そこで私達は,まずエポ受容体およびIL-3受容体からの新規のシグナル伝達経路につき検討を行い,細胞内アダプター因子CrkLがこれらの受容体の活性化によりチロシンリン酸化を受けるとともに,同様にリン酸化を受けるShc・Syp・Cbl等のシグナル伝達因子と結合し,エポ受容体と複合体を形成する事を見出した(Chin H.et al,BBRC 239:412-417,1997).また,さらにエポ受容体IL-3受容体とのクローストークの可能性につき検討を行い,エポ刺激によりIL-3受容体のβ鎖がチロシンリン酸化を受けSTAT5と結合することや,STAT5の活性化に必要な694番目のチロシンを置換した変異体はIL-3受容体に持続的に結合し,IL-3によるSTAT5の活性化を阻害することを見出した(Chin H.et al,Blood 89:4327-4336,1997).Jak2以外のチロシンキナーゼとしてSrcファミリーのLynにつき検討を行い,このチロシンキナーゼがSH2領域等を介して細胞内でエポ受容体と結合し,エポ受容体自身やSTAT5のチロシンリン酸化を誘導し,さらにはSTAT5のDNAへの結合やその標的遺伝子の転写の活性化をも誘導しうることを示した(Chin H.et al,Blood 90:in press,1998).

IL-3 and Ras/MAP receptor are important for regulation of hematopoietic cell proliferation and differentiation. JAK2 activation is mediated by STAT5 and Ras/MAP receptor pathway activation. In the course of a study on the regulation of receptor pathway in IL-3 receptor, intracellular expression factor CrkL was found to be involved in the activation of receptor pathway in IL-3 receptor, and in the formation of receptor complex in Shc·Syp·Cbl receptor pathway (Chin H.et al,BBRC 239:412-417,1997). In addition, the receptor IL-3 receptor and the possibility of activation of STAT5 binding to IL-3 receptor and IL-3 receptor are discussed in detail. The activation of STAT5 binding to IL-3 receptor and the inhibition of STAT5 activation are discussed in detail.(Chin H.et al,Blood 89:4327- 4336, 1997). In the process of Lyn detection outside Jak2, the receptor binding in the cell was induced by STAT5 acidification, and in the process of STAT5 DNA binding and target gene activation was induced by STAT5 DNA activation.(Chin H.et al,Blood 90:in press,1998).