造血器腫瘍細胞の化学療法剤誘導アポトーシスの制御機構の解明と新規制御法の開発

阐明化疗药物诱导造血肿瘤细胞凋亡的控制机制并开发新的控制方法

• 批准号: 14030026
• 负责人: 三浦 修
• 金额: $ 4.22万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030026/
• 关键词: アポトーシス; サイトカイン; インテグリン; 化学療法剤; 白血病; 悪性リンパ腫; シグナル伝達; 細胞周期

化学療法剤による造血器腫瘍のアポトーシス誘導シグナル伝達機構を明らかにし、造血器腫瘍細胞の増殖を調節する種々のシグナル伝達機構との関連を解明する目的で研究を行った。Etoposide等の化学療法剤は白血病やリンパ腫細胞株において低分子量G蛋白Racを活性化したが、Rac依存性にp38 MAPキナーゼが活性化され、化学療法剤によるG2期での細胞周期停止を促進しアポトーシスを抑制した。また、Etoposide等の化学療法剤はチロシンキナーゼLynを活性化し、Lynと結合したサイクリン依存性キナーゼCdc2のTyr15のリン酸化を介してその活性を抑制する事で、G2期での細胞周期停止誘導したが、細胞内アダプター蛋白CrkLはこの機構に抑制的に機能した。IL-3やエリスロポエチン等の造血サイトカインは、化学療法剤によるChk1活性化とCdc2のチロシンリン酸化を亢進させることにより、細胞周期停止を促進しアポトーシスを抑制したが、β1インテグリンを介した細胞接着はこれらと逆の影響をもたらした。リンパ腫細胞におけるBCL6の強発現は、化学療法剤に対する耐性をもたらすことが示されたが、阻害剤等を用いた検討から、BCL6は化学療法剤による活性酸素の産生を抑制する因子の遺伝子発現を誘導することにより、アポトーシスを抑制するものと考えられ現在この因子について検討中である。以上の検討から明らかにされた、シグナル伝達因子、細胞周期調節因子、癌遺伝子産物等の化学療法剤誘導性アポトーシス制御機構における意義の検討結果を基に、現在これらの因子を分子標的とした治療法や化学療法耐性克服法の開発の為の検討を行っている。

The aim of this study is to elucidate the mechanisms of hematopoietic cell proliferation regulation by chemotherapy. Chemotherapy agents such as Etoposide activate low molecular weight G protein Rac in leukemia cell lines, Rac dependence, and promote cell cycle arrest in G2 phase. Chemotherapy agents such as Etoposide and Etoposide have the function of activating Lyn, inhibiting the activity of Lyn, inhibiting the activity of Tyr15, and inducing cell cycle arrest in G2 phase. IL-3 and IL-3 are activated by chemotherapy, and CDC2 is activated by chemotherapy. Cell cycle arrest is promoted by chemotherapy, and IL-3 and CDC2 are inhibited by chemotherapy. BCL 6 gene expression is strongly induced by chemotherapy agents, resistance to chemotherapy agents, inhibition of the production of active acids by chemotherapy agents, and inhibition of the production of active acids by chemotherapy agents. The results of the study on the significance of chemotherapy-induced apoptosis control mechanisms, such as cell cycle regulatory factors, cancer gene products, etc., are based on the results of the study on molecular targets for treatment and development of chemotherapy resistance overcoming methods.

项目成果

Sakashita C, Fukuda T, Okabe S, Kobayashi H, Hirosawa S, Tokuhisa T, Miyasaka N, Miura O, Miki T: "Cloning and Characterization of the Human BAZF Gene, a Homologue of the BCL6 Oncogene"Biochem Biophys Res Commun. 291. 567-573 (2002)

Sakashita C、Fukuda T、Okabe S、Kobayashi H、Hirosawa S、Tokuhisa T、Miyasaka N、Miura O、Miki T：“人类 BAZF 基因（BCL6 癌基因同源物）的克隆和表征”Biochem Biophys Res Commun。

Arai A, Kanda E, Miura O: "Rac is activated by erythropoietin or interleukin-3 and is involved in activation of the Erk signaling pathway"Oncogene. 21. 2641-2651 (2002)

Arai A、Kanda E、Miura O：“Rac 被促红细胞生成素或白细胞介素 3 激活，并参与 Erk 信号通路的激活”癌基因。

Lekmine F, Sassano A, Uddin S, Majchrzak B, Miura O, Druker BJ, Fish EN, Imamoto A, Platanias LC: "The CrkL Adapter Protein Is Required for Type I Interferon-Dependent Gene Transcriotion and Activation of the Small G-Protein Rap1"Biochem Biophys Res Commu

Lekmine F、Sassano A、Uddin S、Majchrzak B、Miura O、Druker BJ、Fish EN、Imamoto A、Platanias LC：“I 型干扰素依赖性基因转录和小 G 蛋白的激活需要 CrkL 接头蛋白

Yamamoto K, Shibata F, Yamaguchi M, Miura O: "Fusion of MLL and MSF in adult de novo acute myelomonocytic leukemia (M4) with t(11;17)(q23; q25)"Int J Hematol. 75. 503-507 (2002)

Yamamoto K、Shibata F、Yamaguchi M、Miura O：“成人新发急性髓单核细胞白血病 (M4) 中 MLL 和 MSF 与 t(11;17)(q23;q25) 的融合”Int J Hematol。

Kanda E, Jin ZH, Mizuchi D, Arai A, Miura O: "Activation of Rac and tyrosine phosphorylation of cytokine receptors induced by cross-linking of integrin α4β1 and cell adhesion in hematopoietic cells"Biochem Biophys Res Commun. 301. 934-940 (2003)

Kanda E、Jin ZH、Mizuchi D、Arai A、Miura O：“整合素 α4β1 交联诱导的细胞因子受体 Rac 和酪氨酸磷酸化的激活以及造血细胞中的细胞粘附”Biochem Biophys Res Commun。 (2003)