化学療法剤による造血器腫瘍細胞のアポトーシス誘導機構の解明と新規制御法の開発

阐明化疗药物诱导造血肿瘤细胞凋亡的机制并开发新的控制方法

• 批准号: 13218047
• 负责人: 三浦 修
• 金额: $ 4.29万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218047/
• 关键词: 癌; 細胞・組織; シグナル伝達; 内科; 薬剤反応性

抗癌剤による造血器腫瘍のアポトーシス誘導機構と、その機構のサイトカイン受容体およびインテグリンからのシグナルによる制御機構の解明を目指して、造血器腫瘍細胞株および患者検体を用いて、化学療法剤により活性化されるシグナル伝達機構を、サイトカイン受容体やインテグリンにより活性化されるシグナルとの関連で解析した。まず、MAPキナーゼファミリーの一員であるp38の活性化について検討したところ、白血病やリンパ腫細胞株および患者白血病細胞において、Etoposide, Daunorubicin, Cytarabine等にて活性化を認め、p38の特異的阻害剤による前処置により腫瘍細胞の抗癌剤によるアポトーシスの抑制傾向を認めた。さらに、これらの抗癌剤はp38活オ化能を有するRhoファミリーのGTPaseであるRacを活性化し、Racの優性抑制変異体の発現にて抗癌剤によるp38の活性化は抑制を受けることを見出した。また、抗癌剤は白血病細胞株においてチロシンキナーゼLynを活性化し、Lynを過剰発現した細胞では抗癌剤によるアポトーシスの誘アの増強が認められた。一方、erythropoietinやIL-3等のサイトカインは、これらの受容体を発現した白血病細胞株において、抗癌剤処理によるCyclin D2発現レベルの減少とアポトーシス誘導を抑制する事が見出された。以上の結果より、各種抗癌剤はRac活性化を介したp38の活性化祗yn活性化により造血器腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し、一方サイトカイン受容体からのシグナルは抗癌剤によるアポトーシス誘導のシグナル機構を抑制するものと考えられる。

Anti-cancer tonic に よ る hematopoiesis is swollen sores の ア ポ ト ー シ ス induced と, そ の institutions の サ イ ト カ イ ン by let body お よ び イ ン テ グ リ ン か ら の シ グ ナ ル に よ る system of the royal institution の interpret を refers し て, hematopoietic swollen sores cell lines お よ 検 body を び patients with い て, chemical therapy tonic に よ り activeness さ れ る シ グ ナ ル 伝 institutions を, サ イ ト カ イ ン Acceptor や されるシグナ テグリ <e:1> によ によ た activation されるシグナ と と <s:1> related で resolution た た. ま ず, MAP キ ナ ー ゼ フ ァ ミ リ ー one の で あ る p38 lightning の activeness に つ い て beg し 検 た と こ ろ, leukemia や リ ン パ swollen cell lines お よ び in patients with leukemia cell に お い て, Etoposide, Daunorubicin, Cytarabine and に て activeness を confess め, p38 lightning の specific resistance against tonic に よ る 処 before buy に よ り swollen sores cells の anti-cancer tonic に よ る ア ポ ト ー シ ス の restrain tendency を recognize め た. さ ら に, こ れ ら の anti-cancer tonic は p38 lightning living オ is changed to を with す る Rho フ ァ ミ リ ー の GTPase で あ る Rac を activeness し, Rac の optimal inhibition - variant の 発 now に て anti-cancer tonic に よ る p38 lightning の activeness は inhibit を by け る こ と を shows し た. ま た, anti-cancer tonic は leukemia cell lines に お い て チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ Lyn を activeness し, Lyn を before turning 発 now し た cells で は anti-cancer tonic に よ る ア ポ ト ー シ ス の ア lure の raised strong が recognize め ら れ た. Side, erythropoietin や IL - 3 の サ イ ト カ イ ン は, こ れ ら の by let body を 発 now し た leukemia cell lines に お い て, anti-cancer tonic 処 に よ る Cyclin D2 発 now レ ベ ル の reduce と ア ポ ト ー シ ス induced を inhibit す る matter が show the さ れ た. の above results よ り, all kinds of anti-cancer tonic は Rac activeness を interface し た p38 lightning の activation only yn activeness に よ り hematopoietic cells is swollen sores の ア ポ ト ー シ ス を induced し, one party サ イ ト カ イ ン by let body か ら の シ グ ナ ル は anti-cancer tonic に よ る ア ポ ト ー シ ス induced の シ グ ナ ル institutions を inhibit す る も の と exam え ら れ る.

项目成果

Nosaka Y, Arai A, Kanda E, Akasaki T, Sumimoto H, Miyasaka N, Miura O: "Rae is activated by tumor necrosis factor alpha and is involved in activation of Erk"Biochem Biophys Res Commun. 285. 675-679 (2001)

Nosaka Y、Arai A、Kanda E、Akasaki T、Sumimoto H、Miyasaka N、Miura O：“Rae 被肿瘤坏死因子 α 激活，并参与 Erk 的激活”Biochem Biophys Res Commun。

Arai, A, Kanda, E, Nosaka, Y, Miyasaka N, Miura, O: "CrkL Is Recruited through Its SH2 Domain to the Erythropoietin Receptor and Plays_a Role in Lyn-mediated Receptor Signaling"J Biol Chem. 276. 33282-33290 (2001)

Arai, A, Kanda, E, Nosaka, Y, Miyasaka N, Miura, O：“CrkL 通过其 SH2 结构域招募至促红细胞生成素受体，并在 Lyn 介导的受体信号传导中发挥作用”J Biol Chem。

Arai A, Nosaka Y, Kanda E, Yamamoto K, Miyasaka N, Miura O: "Rap1 Is Activated by Erythropoietin or Interleukin-3 and Is Involved in Regulation of beta 1 Integrin-mediated Hematopoietic Cell Adhesion"J Biol Chem. 276. 10453-10462 (2001)

Arai A、Nosaka Y、Kanda E、Yamamoto K、Miyasaka N、Miura O：“Rap1 被促红细胞生成素或白细胞介素 3 激活，并参与调节 β1 整合素介导的造血细胞粘附”J Biol Chem。

Lekmine F, Sassano A, Uddin S, Majchrzak B, Miura O, et al.: "The CrkL Adapter Protein Is Required for Type I Interferon-Dependent Gene Transcription and Activation of the Small G-Protein Rap1"Biochem Biophys Res Commun. 291. 744-750 (2002)

Lekmine F、Sassano A、Uddin S、Majchrzak B、Miura O 等人：“I 型干扰素依赖性基因转录和小 G 蛋白 Rap1 的激活需要 CrkL 接头蛋白”Biochem Biophys Res Commun。

Arai A, Kanda B, Miura O: "Rac is activated by erythropoietin or interleukin-3 and is involved in activation of the Erk signaling pathway"Oncogene. (in press). (2002)

Arai A、Kanda B、Miura O：“Rac 被促红细胞生成素或白细胞介素 3 激活，并参与 Erk 信号通路的激活”癌基因。