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エリスロポエチン受容体からのチロシンキナーゼを介したシグナル伝達機構の解析

酪氨酸激酶介导的促红细胞生成素受体信号转导机制分析

基本信息

批准号：
10181207
负责人：
三浦修
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10181207/
关键词：
エリスロポエチンインターロイキン3 受容体 Jak2 STAT5 Lyn CrkL

项目摘要

赤芽球系造血細胞の増殖と分化を調節するエリスロポエチン(Epo)の受容体は,JAK2等のチロシンキナーゼの活性化を介してSTAT5やRas/MAPキナーゼ経路の活性化をもたらすことが明らかにされてきたが,JAK2以外のチロシンキナーゼとしてSrcファミリーのLynにつき検討を行い,このチロシンキナーゼがSH2領域等を介して細胞内でEpo受容体と結合し,Epo受容体自身やSTAT5のチロシンリン酸化を誘導し,さらにはSTAT5のDNAへの結合やその標的遺伝子の転写の活性化をも誘導しうることを示した(Chin H.et al,Blood 91:3734-3745,1998)。また,Epo受容体によりチロシンリン酸かを受ける事を以前に報告したCrkLに関して検討を行い,CrkLはEpo等のサイト力イン受容体によるRas・Raf-1・MEX・Erk経路を介してElk-1の活性化とc-fos遺伝子の発現誘導に至るシグナル伝達経路の活性化に関与しうることを見出した。この経路の活性化は,CrkLのSH2領域およびC3Gとの結合に必要なN末端側SH3領域のみが関与し,cdc25領域を欠失したC3Gにより抑制された事より,CrkL/C3G複合体がCrkLのSH2領域を介して活性化されたサイトカイン受容体複合体に結合することで細胞膜に動員されることによるものと考えられる(Nosaka Y.et al,submitted for publication)。さらに,CrkLの機能に付き検討を行い,CrkLの過剰発現にてVLA-4およびVLA-5を介したFibronectinへの細胞接着が亢進することを見出した。細胞接着の亢進はCrkLに結合したC3GのGEF活性を介して生じることが,C3Gとの結合に必要なSH3領域を欠失したCrkLや,cdc25領域を欠失したC3Gの発現により,細胞接着が抑制されることより示された。以上の結果より,CrkLはC3Gを介して,Ras/MAPキナーゼ経路とは別のシグナル伝達系路を活性化し,インテグリンの活性化による細胞接着亢進をもたらすことが示唆された(Arai A.et al,Blood,inpress)。

The regulation of proliferation and differentiation of erythroid hematopoietic cells is mediated by the activation of receptors, such as JAK2, STAT5, Ras/MAP, and the activation of the pathway. Epo receptors themselves induce STAT5 protein acidification, and now induce STAT5 DNA binding and target protein activation (Chin H.et al,Blood 91:3734- 3745, 1998). In addition, CrkL was previously reported to be involved in the investigation of Epo receptor activity, and CrkL was found to be involved in the activation of Elk-1 and the induction of c-fos in Epo receptor activity. The activation of this pathway is necessary for the binding of CrkL to the SH2 domain and C3G domain on the N-terminal side of the SH3 domain, and the absence of CdC25 domain inhibits the binding of CrkL/C3G complex to the activation of CrkL to the SH2 domain and the binding of CrkL to the receptor complex (Nosaka Y.et al,submitted for publication). In the course of the functional development of CrkL, VLA-4 and VLA-5 were found to be involved in the development of Fibronectin. C3G and GEF activity are mediated by the activation of CrkL and the activation of C3G and CdC25, which are necessary for the activation of CrkL and CdC25. A.et the above,CrkL was activated by C3G,Ras/MAP, and the activation of the Ras/MAP pathway was activated by the activation of the Ras/MAP pathway.