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蛋白質リン酸化酵素PKB/AktおよびPKCを介する細胞死と細胞周期の制御機構

蛋白激酶PKB/Akt和PKC介导的细胞死亡和细胞周期的控制机制

基本信息

批准号：
14033228
负责人：
吉川潮
金额：
$ 3.07万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

PKB/AktおよびPKCは受容体刺激によりそれぞれ細胞膜脂質に由来するリピッドメッセンジャーにより活性化を受けることが知られており、また私どもはこれらの蛋白質リン酸化酵素が各種ストレス刺激によっても活性化を受け、ストレスによる細胞死および増殖の制御に関与することを明らかにしている。本研究では細胞増殖因子と熱ショックによるPKB/Aktの活性化機構を比較解析し、熱ショックはホスファチジルイノシトール3-キナーゼを介さずにPKB/Aktを活性型に変換し、その分子機構として受容体刺激により誘導されるPKB/Akt分子内のリン酸化反応を必要としないことを明らかにした。また、熱ショックは低分子量シャペロンHsp27との会合を介して活性型PKB/Aktの核周囲への集積をもたらし、核移行により細胞死を誘導する転写因子AFXをリン酸化反応により細胞質にとどめていることを示す結果を得た。一方、PKCファミリーのうちPKCδはチロシンリン酸化反応によりリピッドメッセンジャー非依存性の活性型に変換されるが、リン酸化部位特異的抗体を用いた解析によりセラミドによる細胞死誘導に際してPKCδがテロシンリン酸化を受け細胞質からゴルジ体へ移行することを見い出した。この際、チロシンリン酸化部位に変異を導入したPKCδではゴルジ体移行ならびに細胞死が誘導されないことから、ゴルジ体における活性型PKcδによる標的蛋白質のリン酸化反応がセラミドによる細胞死制御に重要な役割を果たしていると推定される。一方、脂質代謝酵素ホスホリパーゼDは細胞死の抑制に関与していると報告されているが、キナーゼ活性を持たないPKCδ変異体を用いた解析により、PKCδは蛋白質間相互作用によりホスホリパーゼD活性を疎外することが示され、ホスホリパーゼDはPKCδによる細胞死誘導の標的分子の一つであることが明かとなった。

PKB/Akt and PKC receptor stimulation are involved in the activation of cell membrane lipids and the regulation of cell proliferation. In this study, we compared and analyzed the mechanism of PKB/Akt activation between cell growth factors and heat transfer factors, and found that PKB/Akt activation was necessary for the regulation of PKB/Akt in the 3-channel medium. The fusion of PKB/Akt is mediated by AFX. One of the most important aspects of PKC is that PKC delta is not dependent on the activity of the enzyme, but rather on the activity of the enzyme. In this case, the protein of PKCδ was introduced into the cell migration and cell death induction, and the protein of PKCδ was induced into the cell death induction and cell death induction. A lipid metabolism enzyme is involved in the inhibition of cell death. It is reported that PKC δ activity is involved in the analysis of PKC δ protein interaction.