外生殖器形成過程解析に基づくトキシコジェノミックス戦略

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我々はこれまで胎児外性器形成のため必要な細胞増殖因子群の機能解析を行なってきた。催奇形性因子群、内分泌撹乱物質等の作用が懸念されている哺乳類外生殖器の発生メカニズムに関する分子生物学アプローチは、今まさに緒についたばかりである。我々はこれまでFgf(繊維芽細胞増殖因子),Bmp, Shh(ソニックヘッジホッグ)遺伝子群の機能解析を行なってきた。その結果、世界で初めて胎児期外性器の先端に伸長を制御する重要な内胚葉性領域(DUE)が形成されることが明らかになった。今回我々は哺乳類外性器の発生モデルとして、胎児体幹部から発生する外性器形成初期、中期にかけて網羅的に細胞増殖因子群、転写因子群の遺伝子発現パターンを解析した。それらの解析によりdistaless(dll)遺伝子の高等哺乳類におけるホモログ遺伝子であるDlx遺伝子群が同定された。更にDlx5、6のダブルノックアウトマウスは極めて重篤な尿道形成異常を呈することが判明した。よってこれまでの一貫した取り組みにより哺乳類胎児外性器において細胞増殖因子群、並びにホメオボックス遺伝子群が相互に密接に関連して形態形成のための制御ネットワークを形作っていることが明らかとなった。Dlx遺伝子群やShh遺伝子などを含めて胎児後端の初期の基盤構造である総排泄腔、そういった発生の場から胎児外性器がいかに形作られるかという点についても遺伝的カスケードの情報が初めて得られた。このように本プロジェクトを通じてFgf, Shhを含めた初期胎児外性器の形成制御、Dlx遺伝子を介した精巣形成を含めたホルモンに依存した形成機構を見出した。この結果今後環境由来の催奇形性物質による影響という視点で重要な解析対象を同定した。