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DNA複製開始反応をターゲットとした新規抗菌剤の開発

针对DNA复制起始反应的新型抗菌剂的开发

基本信息

批准号：
16017265
负责人：
水島徹
金额：
$ 5.76万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16017265/
关键词：
DNA複製開始反応新規抗菌剤 DnaA ATP ORC

项目摘要

医療現場において、MRSA (メシチリン耐性黄色ブドウ球菌)などの薬剤耐性病原菌が大きな問題となっている。これら耐性菌は既存の多くの抗菌剤に対し耐性を示すので、この問題の解決のためには、既存の抗菌剤とは違う全く新しいターゲットを持つ新規抗菌剤の開発が必要である。本研究の目的は、我々がこれまで行ってきた細菌の染色体DNA複製開始蛋白質DnaA、及び真菌の染色体DNA複製開始蛋白質ORCに問する研究成果を土台にして、染色体DNA複製開始反応をターゲットとする新しい抗菌剤を開発することである。今年度我々は以下の研究成果を上げた。1.DnaAのATP結合阻害剤に問しては、昨年度合成した10種類以上の新規化合物のATP結合阻害活性、抗菌活性を解析した。その結果、ATP結合阻害活性がかなり強く、抗菌活性もかなり強い化合物が得られた。またこの化合物は、DNA複製反応を特異的に阻害することにより、抗菌作用を発揮していることを見いだした。2.ATP結合活性以外をターゲットとしたDnaAの阻害剤の開発に開しては、膜リン脂質結合活性、及び重合活性)に関して、アッセイ系を確立した。3.ORCの種々の活性に関しては、ATP結合、ATPase、膜リン脂質結合、重合、MCM結合活性に開与するサブユニット(機能ドメイン)の決定に、世界で初めて成功した。またその機能ドメインに変異を導入した変異ORCを作成し、その機能を解析したところ、ATPase活性、及び重合活性に開する変異ORCが複製開始活性を全く持たないのに対し、ATP結合、ATPase、膜リン脂質結合、重合、MCM結合活性を持たないORCは弱いながらも複製開始活性を示した。以上の結果は、抗真菌薬のターゲットとして、ATPase活性、及び重合活性が有望であることを示唆している。

Medical field drug resistance, MRSA (resistant yellow bacteria), and resistant pathogens. The development of new antimicrobial agents is necessary to solve the problem of resistance to existing antimicrobial agents. The purpose of this study is to develop novel antimicrobial agents for the initiation of DNA replication in bacteria, DnaA, and fungi. This year, I have the following research results. 1. Analysis of ATP binding inhibition activity and antibacterial activity of more than 10 new compounds synthesized last year. Results, ATP binding inhibition activity, antibacterial activity, strong compounds were obtained. These compounds have specific inhibition of DNA replication and antibacterial activity. 2. The relationship between ATP binding activity, lipid binding activity and recombination activity was established. 3. ORC seed activity is related to ATP binding, ATPase, membrane lipid binding, recombination, MCM binding activity, and the determination of ORC seed activity is successful in the world. The function of ORC is different from that of ATP binding, ATPase activity and recombination activity. These results indicate that antifungal activity, ATPase activity, and recombination activity are expected to increase.