Drs遺伝子ノックアウトマウスにおける悪性腫瘍発生機構

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Drs遺伝子はSushiモチーフと呼ばれる構造と膜貫通ドメインを持つ新しいタイプの癌抑制遺伝子である。Drsは小胞体においてアポトーシス誘導蛋白ASYと結合し、種々のヒト癌細胞株にCaspase-12,-9,-3の活性化を介するアポトーシスを誘導する。我々はDrsの生理機能と癌発生における役割を明らかにするためにDrsノックアウト(KO)マウスを作製し個体および細胞レベルでの解析を行ない以下のことを明らかにした。1.DrsKOマウス(46匹)は生後8-12ヶ月で、その約20%にリンパ腫、肺癌、肝癌、肉腫などの悪性腫瘍が発生した。一方、Wild-typeマウス(23匹)では12ヶ月までに腫瘍発生はみとめられなかった。2.この肺癌から樹立した癌細胞株LC-T1にレトロウイルスベクターによってDrsを再導入すると、ヌードマウスでの造腫瘍能が顕著に抑制された。このときDrsを再導入した癌細胞による腫瘍ではアポトーシスが亢進していた。3.DrsKOマウス由来胎児繊維芽細胞(MEF)はラパマイシンやデキサメタゾンなどの薬剤によるアポトーシスに耐性を示した。4.DrsKO MEFではグルコース飢餓条件下でアポトーシスを起こすことを見出し、Drs誘導アポトーシスとmTORシグナル経路との関連を見出した。これらの結果からDrsは個体レペルでも癌抑制遺伝子として機能していることが明らかになった。また、DrsKO細胞の実験から、実際に生理的条件下でもDrsが特定のアポトーシス誘導経路に関わっていることも分かってきた。今後、DrsKOマウスおよび細胞を用いて、Drsによる新規アポトーシス経路とmTOR経路とのクロストークの分子機構を明らかにし、これらの経路が発癌制御にどのように関わっているのかを解明してゆきたい。