膵臓癌の浸潤、転移に対するリゾホスファチジン酸アンタゴニストの治療効果

溶血磷脂酸拮抗剂对胰腺癌侵袭转移的治疗作用

• 批准号: 16023215
• 负责人: 岡島 史和
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16023215/
• 关键词: リゾホスファチジン酸; 細胞運動; 膵臓癌細胞; LPAアンタゴニスト; YAPC-PD; 細胞遊走; 腹水; Ki16425

生理活性リゾリン脂質であるリゾホスファチジン酸(LPA)はG蛋白連関受容体リガンドとして機能する。LPA受容体として、現在までEDG-2/LPA1,EDG-4/LPA4,EDG-7/LPA3,GPR23/LPA4の4種のG蛋白連関受容体が同定されている。生体に広く分布し細胞運動、接着、増殖、生存、アポトーシスなど細胞の基本的な生命活動を制御していると考えられている。我々はこの中で、LPA1、LPA3に特異性を示すLPA受容体アンタゴニストKi16425を開発した(Ohta, H. et al Mol.Pharmacol.2003)。本研究では、膵臓癌患者腹水中の癌細胞運動亢進物質がLPAである可能性を検証し、このLPA作用の受容体サブタイプ同定、さらに、インビトロでの細胞増殖、浸潤などに対する新規LPAアンタゴニスト効果を調べ、LPAアンタゴニストの抗癌剤としての有用性を解析した(Yamada, T. et al. JBC 2004)。その結果、(1)9名の膵臓がん患者腹水中に血中濃度より10倍以上高濃度のLPAを検出した。(2)ボイデンチャンバー法により細胞遊走活性を測定すると、膵臓癌細胞(YAPC-PD、PK-1、PK-9,、Panc-1、BxPC-3、CFPAC-1、HPAC)はLPA、膵臓癌患者腹水に応答して細胞遊走を引起すが、この作用はLPA受容体アンタゴニストKi16425処理により、著明に抑制された。また、この作用はLPA1受容体特異的siRNAでも著明に抑制され、この細胞遊走作用はLPA1を介していると推定された。(3)同様にトランスウエルを用いた浸潤活性(マトリゲルコート膜の透過能)を測定したところ、Ki16425はLPA、膵臓癌患者腹水による浸潤活性を著明に抑制した。このように、癌性腹水中の癌細胞運動亢進物質としてLPAを同定した。LPA受容体アンタゴニストKi16425、LPA1受容体特異的siRNAは少なくともインビトロにおける膵臓癌細胞の運動制御に有効であると結論された。

Physiological activity: リゾリ <s:1> lipid であるリゾホスファチジ <s:1> acid (LPA) <s:1> G protein-linked receptor リガ ドと ドと て function する. The LPA acceptor と て て, and now までEDG-2/LPA1,EDG-4/LPA4,EDG-7/LPA3,GPR23/LPA4 <s:1> four <s:1> G protein-linked acceptors が are fixed されて る る. Born body に hiroo く distribution し cell movement, and then, good breeding, survival, ア ポ ト ー シ ス な ど cells の basic な life activities を suppression し て い る と exam え ら れ て い る. I 々 は こ の で, LPA1, LPA3 に specificity を す LPA in the capacity of body ア ン タ ゴ ニ ス ト Ki16425 を open 発 し た (Ohta, h. et al Mol. Pharmacol. 2003). This study で は, Cui perforatien の in cancer patients with ascites cancer cells hyperthyroidism material が LPA で あ る possibility を 検 し, こ の LPA role の is let body サ ブ タ イ プ with fixed, さ ら に, イ ン ビ ト ロ で の cells raised colonization, infiltrating な ど に す seaborne る new rules LPA ア ン タ ゴ ニ ス ト unseen fruit を べ, LPA ア ン タ ゴ ニ ス ト の anti-cancer tonic と し て の is useful Sex を parsing た(Yamada, T. et al. JBC 2004). Youdaoplaceholder0 そ results: (1) In the ascites of 9 patients with <s:1> 膵 and がん, a high concentration of <s:1> LPA with a blood concentration of に and a blood concentration of よ more than 10 times was を検 を検, resulting in た. (2) ボ イ デ ン チ ャ ン バ ー method に よ り を traveling activity determination す る と, Cui viscera cancer cells (YAPC - PD, PK, PK - 1-9,,, BxPC Panc - 1-3, CFPAC - 1, HPAC) は LPA, Cui viscera cancer ascites に 応 answer し て cell wandering を cause す が, こ の role は LPA ア let body Youdaoplaceholder1 タゴニストKi16425 handle によ によ, clearly に inhibit された. ま た, こ の role は LPA1 by let body specific siRNA で も zhao Ming に inhibit さ れ, こ の cells travel は LPA1 を interface し て い る と presumption さ れ た. (3) with others に ト ラ ン ス ウ エ ル を with い た infiltration activity (マ ト リ ゲ ル コ ー ト membrane の through can) determination of を し た と こ ろ, Ki16425 は LPA, Cui viscera cancer ascites に よ る infiltrating inhibition し を zhao Ming に た. <s:1> ように ように, substances with hypermotility of cancer cells in cancerous ascites と てLPAを and <s:1> た. LPA by let body ア ン タ ゴ ニ ス ト Ki16425, LPA1 let body specific siRNA は less な く と も イ ン ビ ト ロ に お け る Cui viscera cancer cell suppression の movement に have sharper で あ る と conclusion さ れ た.

项目成果

Effects of interleukin-1beta and prostaglandin E2 on prostaglandin D synthase production in cultivated rat leptomeningeal cells.

IL-1β 和前列腺素 E2 对培养大鼠软脑膜细胞中前列腺素 D 合酶产生的影响。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J Cereb Blood Flow Metab. 24
• 作者: Muraki T;Fujimori K;Ishizaka M;Ohe Y;Urade Y;Okajima F;Ishikawa K.
• 通讯作者: Ishikawa K.

TDAG8 is a proton-sensing and psychosine-sensitive G-protein-coupled receptor

• DOI: 10.1074/jbc.m406966200
• 发表时间: 2004-10-29
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Wang, JQ;Kon, J;Okajima, F
• 通讯作者: Okajima, F

Correlation of high density lipoprotein (HDL)-associated sphingosine 1-phosphate with serum levels of HDL-cholesterol and apolipoproteins.

• DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2004.08.024
• 发表时间: 2005
• 期刊: Atherosclerosis
• 影响因子: 5.3
• 作者: Bo Zhang;H. Tomura;A. Kuwabara;Takao Kimura;Shin-Ichiro Miura;Keita Noda;F. Okajima;K. Saku

Lysophosphatidic Acid in Malignant Ascites Stimulates Motility of Human Pancreatic Cancer Cells Through LPA_1.

恶性腹水中的溶血磷脂酸通过 LPA_1 刺激人胰腺癌细胞的运动。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Biol.Chem. 279
• 作者: Yamada T;Sato K;Komachi M;Malchinkhuu E;Tobo M;Kimura T;Kuwabara A;Yanagita Y;Ikeya T;Tanahashi Y;Ogawa T;Ohwada S;Morishita Y;Ohta H;Im DS;Tamoto K;Tomura H;Okajima F
• 通讯作者: Okajima F

Identification of autotaxin as a neurite retraction-inducing factor of PC12 cells in cerebrospinal fluid and its possible sources

• DOI: 10.1111/j.1471-4159.2004.02933.x
• 发表时间: 2005-02-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
• 影响因子: 4.7
• 作者: Sato, K;Malchinkhuu, E;Okajima, F
• 通讯作者: Okajima, F