リゾホスファチジン酸の癌細胞遊走・浸潤応答に対する抑制系を標的とした癌治療戦略

针对癌细胞迁移/侵袭反应的溶血磷脂酸抑制系统的癌症治疗策略

• 批准号: 20015008
• 负责人: 岡島 史和
• 金额: $ 7.04万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015008/
• 关键词: リゾホスファチジン酸; 膵臓癌; Ki16425; グリオーマ; β-アドレナン受容体; cAMP; 細胞遊走; 腹膜播種; リゾボスファチジン酸; スフィンゴシン1-リン酸; S1P2受容体; RhoA; PTEN

リゾホスファチジン酸(LPA)は極めて簡単な構造の脂質性分子であるが、癌細胞の増殖、運動の重要な制御因子である。我々は15万種の化合物からLPA受容体アンタゴニスト(Ki16425)の開発に成功し、このLPAアンタゴニストが浸潤能の高い膵臓癌細胞、グリオーマの遊走、浸潤活性を著明に抑制することを見いだしている。我々はまた、受容体アンタゴニスト以外にもLPA1受容体を介した癌細胞の遊走、浸潤応答に対する抑制性シグナルを探索し、β-アドレナン受容体/cAMP系がLPA1受容体シグナルを著明に抑制することを見いだした。そこで、本研究ではLPA1受容体に対して抑制的に作用するKi16425が実際にインビボでも癌治療に有効であるかどうか、また、LPA1受容体に対するβ-アドレナン受容体/cAMP系の抑制機構の詳細を解析した。(1)膵臓癌細胞YAPC-PDをヌードマウス腹腔内に投与すると3～4週間後に腹膜播種が観察される。LPA1アンタゴニスト(Ki16425)を経口投与し、生存状態と腹膜播種、固形腫瘍形成の程度を測定したところ、Ki16425を投与すると生存が若干延びること、また、興味あることに肝臓への浸潤(あるいは転移)が明らかに抑制されることを観察した。(2)グリオーマにおいてβ-アドレナリン/cAMPはLPAによる遊走、浸潤を抑制する。そのメカニズムを解析した。PTEN欠損のグリオーマではβ-アドレナリンによつ抑制作用が観察されないことから、β-アドレナリン作用にはPTENの関与が示唆された。詳細な解析の結果、cAMP/Epac/Rap1を活性化し、PTENが活性化され、PI3キナーゼ依存性のRac1の活性低下、細胞遊走抑制を引き起こしていると推定された。

LPA is an extremely simple structural lipid molecule and an important factor in the growth and movement of cancer cells. We have successfully developed an LPA receptor of 150,000 compounds, Kantakanisat (Ki16425), which has been shown to have high infiltration capabilities against cancer cells, clear inhibition of cell migration, and infiltration activity. In addition, we explore the inhibitory mechanism of LPA1 receptor mediated by migration and invasion of cancer cells, and the β-receptor/cAMP system provides the inhibitory mechanism of LPA1 receptor. In this study, the role of LPA1 receptor in inhibition was analyzed in detail. Ki16425 was used to analyze the inhibition mechanism of LPA1 receptor/cAMP system in cancer therapy. (1)YAPC-PD cells were injected intraperitoneally and observed 3 - 4 weeks later. LPA1 is the most important factor affecting the survival of patients. (2)β-cAMP is the inhibitor of migration and immersion in LPA. An analysis of the problem. PTEN deficiency is related to the inhibition of β-terminal and β-terminal. Detailed analysis results, cAMP/Epac/Rap1 activation, PTEN activation, PI3-dependent Rac1 activity reduction, cell migration inhibition initiation, etc.

项目成果

Induction of scavenger receptor class B type I is critical for simvastatin enhancement of high-density lipoprotein-induced anti-inflammatory actions in endothelial cells

B 型 I 型清道夫受体的诱导对于辛伐他汀增强内皮细胞高密度脂蛋白诱导的抗炎作用至关重要

• 发表时间: 2008
• 期刊: Journal of Immunology 181
• 作者: Kimura;T.;Mogi;C.;Tomura;H.;Kuwabara;A.;Im;D.S.;Sato;K.;K urose;H.;Murakami;M.;and Okajima;F.
• 通讯作者: F.

標準医療薬学-薬理学(第11章)内分泌・代謝(編集 辻本豪三、小池勝夫)

标准医疗药学 - 药理学（第11章）内分泌/代谢（编辑：辻本刚三、小池克男）

• 发表时间: 2009
• 作者: Heissig Beate;岡島史和
• 通讯作者: 岡島史和

細胞外プロトンをリガンドとするGタンパク質共役型受容体の気管支喘息における役割

使用细胞外质子作为配体的 G 蛋白偶联受体在支气管哮喘中的作用

• 发表时间: 2009
• 作者: 青木悠;久田剛志;石塚全;宇津木光克;小野昭浩;古賀康彦;松崎晋一;上出庸介;矢富正清;土橋邦生;森昌朋;岡島史和
• 通讯作者: 岡島史和

新規抗炎症脂質メディエーターResolvinE1のTh2糸心モデルへの作用

新型抗炎脂质介质ResolvinE1对Th2心脏模型的影响

• 发表时间: 2008
• 作者: 青木悠;久田剛志;川田忠嘉;古賀康彦;宇津木光克;柳谷典子;石塚全;岡島史和;土橋邦生;森昌明
• 通讯作者: 森昌明

LPA1 receptors and LPA2 receptors mediate stimulation and inhibition of migration of pancreatic cancer cells, respectively

LPA1 受体和 LPA2 受体分别介导刺激和抑制胰腺癌细胞的迁移

• 发表时间: 2009
• 作者: Mayumi Komachi;Alatangaole Damirin;Hideaki Tomura;Fumikazu Okajima
• 通讯作者: Fumikazu Okajima