がん細胞の浸潤、転移に対するリゾホスファチジン酸受容体標的薬剤の治療効果

溶血磷脂酸受体靶向药物对癌细胞侵袭转移的治疗作用

• 批准号: 17016009
• 负责人: 岡島 史和
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17016009/
• 关键词: 生理活性リゾ脂質; オートタキシン; グリオーマ; Ki16425; リゾホスファチジン酸; 細胞遊走; 浸潤; 癌細胞

生理活性リゾ脂質とその受容休は生体に広く分布し細胞運動、接着、増殖、生存、アポトーシスなど細胞の基本的な生命活動を制御している。本研究は、リゾ脂質性シグナル分子による運動制御機構を調べ、その受容体機能を制御することによってがん治療の可能性を探ることを目的とする。(1)今後のリゾホスファチジン酸産生機構を調べるツールとなるLPA産生酵素オートタキシンの抗体を作成した。このオートタキシン抗体を用い、オートタキシンが脳脊髄液中に大量に存在すること、髄膜細胞から産生されることを明らかにした。このように、中枢神経系のLPA産生機構の一端が明らかにされた。今後、癌細胞からのLPA産生機構の解析に威力を発揮すると思われる。(2)グリオーマを用い、インビトロ遊走活性、浸潤活性に対するLPAアンタゴニストKi16425、さらにLPA受容体に特異的なsiRNAなど受容体を標的とした抗がん作用の有効性を検討した。初代培養アストロサイトではLPA受容体の発現が低く、LPAによって細胞遊走活性もほとんど観察されない。しかし、ラットC6グリオーマ、ヒトグリオーマ(GNS-3314、CGNH-89)、ヒトグリオブラストーマ患者の検体ではLPA1受容体の発現増強が観察され、LPAで著明な遊走活性が観察された。この細胞遊走、細胞浸潤活性はLPA受容体アンタゴニストKi16425、でほぼ完全に抑制された。また、細胞遊走はLPA1受容体に特異的なsiRNAで著明に抑制され、これらのグリオーマの細胞運動の亢進は発現増加したLPA1受容体を介していることが推定された。このLPA1受容体を介した細胞遊走、浸潤の細胞内シグナル伝達機構、特に、低分子G蛋白、MAPキナーゼに関して特異的な阻害剤、ドミナントネガティブなシグナル分子の発現実験などにより解析した。その結果、細胞運動の亢進はRac1/JNK系とCdc42/p38MAPK系の両経路が関わっていることが推定された。グリオーマは浸潤性の高いがん細胞であり、Ki16425、受容体特異的siRNAはグリオーマの細胞運動の制御に有効であることが示唆された。今後、インビボ実験でその有効性を実証する必要がある。

The physiological activity of lipids is related to the distribution, growth, survival and survival of cells. The purpose of this study is to explore the possibility of treatment by modulating motion-controlling mechanisms and controlling other receptor functions through lipid molecules. (1)In the future, LPA production mechanisms will be regulated. The antibody is present in large quantities in the spinal fluid, and the membrane cells are produced in the spinal fluid. One end of the central nervous system's LPA producing mechanism is clearly identified. In the future, cancer cells and LPA production mechanism analysis of the power of the development of thinking. (2)LPA receptor specific siRNA targeting LPA receptor specific siRNA targeting LPA receptor specific siRNA targeting In primary culture, the expression of LPA receptors was low, and the activity of LPA receptors was low. In patients, increased LPA1 receptor activity was observed, and LPA activity was observed. These cell migration and cell infiltration activities were completely inhibited by LPA receptor Ki16425. Cell migration is mediated by siRNA specific to the LPA1 receptor, which is expected to inhibit cell motility and increase cell motility. The LPA1 receptor mediates cell migration, infiltration, cellular mechanisms, low molecular weight G proteins, MAP, and specific inhibitors, and molecular development. The results showed that there was a relationship between Rac1/JNK system and Cdc42/p38MAPK system. The expression of Ki-16425, receptor-specific siRNA, and its role in cell motility In the future, it is necessary to demonstrate the effectiveness of the system.

项目成果

Role of p38 mitogen-activated kinase and c-Jun terminal kinase in migration response to lysophosphatidic acid and sphingosine-1-phosphate in glioma cells

• DOI: 10.1038/sj.onc.1208805
• 发表时间: 2005-10-06
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Malchinkhuu, E;Sato, K;Okajima, F
• 通讯作者: Okajima, F

Identification of autotaxin as a neurite retraction-inducing factor of PC12 cells in cerebrospinal fluid and its possible sources

• DOI: 10.1111/j.1471-4159.2004.02933.x
• 发表时间: 2005-02-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
• 影响因子: 4.7
• 作者: Sato, K;Malchinkhuu, E;Okajima, F
• 通讯作者: Okajima, F

Prostaglandin I2 Production and cAMP Accumulation in Response to Acidic Extracellular pH through OGR1 in Human Aortic Smooth Muscle Cells*

• DOI: 10.1074/jbc.m505287200
• 发表时间: 2005-10
• 期刊: Journal of Biological Chemistry
• 影响因子: 4.8
• 作者: H. Tomura;Ju-Qiang Wang;Mayumi Komachi;A. Damirin;C. Mogi;M. Tobo;J. Kon;N. Misawa;Koichi Sato;F. Okajima

Sphingosylphosphorylcholine Antagonizes Proton-Sensing OGR1-Mediated Inositol Phosphate Production and cAMP Accumulation

鞘氨醇磷酸胆碱拮抗质子感应 OGR1 介导的磷酸肌醇产生和 cAMP 积累

• 发表时间: 2005
• 期刊: J. Pharmacol. Sci 99
• 作者: Mogi;C
• 通讯作者: C

Sphingosine 1-phosphate receptors mediate the lipid-induced cAMP accumulation through cyclooxygenase-2/prostaglandin I2 pathway in human coronary artery smooth muscle cells

• DOI: 10.1124/mol.104.004317
• 发表时间: 2005-04-01
• 期刊: MOLECULAR PHARMACOLOGY
• 影响因子: 3.6
• 作者: Damirin, A;Tomura, H;Okajima, F
• 通讯作者: Okajima, F