がん細胞の浸潤・転移に対するリゾ脂質性シグナル分子受容体標的薬剤の治療効果

溶血脂信号分子受体药物对癌细胞侵袭转移的治疗作用

• 批准号: 18015007
• 负责人: 岡島 史和
• 金额: $ 6.78万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015007/
• 关键词: リゾホスファチジン酸; スフィンゴシン1-リン酸; Ki16425; グリオーマ; S1P2受容体; RhoA; Rap; PTEN; 膵臓がん細胞; 浸潤; 細胞遊走; Rac

リゾ脂質性分子であるリゾホスファチジン酸(LPA)は癌細胞運動を強力に促進する。一方、スフィンゴシン1-リン酸(S1P)はLPAの細胞遊走活性を抑制する。また、β-アドレナリンアゴニストもLPA応答を抑制することを見いだした。本研究ではこれらの新しいLPA作用に対する抑制シグナル解析、さらに、我々の開発したLPA受容体アンタゴニストKi16425のインビボにおける作用解析を行った。その結果、インビトロ:(1)グリオーマ細胞においてS1PはS1P2受容体を介してLPAによる細胞遊走、浸潤を抑制する。S1P2受容体を介した抑制作用に関し特にRhoを介したRac経路に対する効果について解析した結果、LPAはRhoAを活性化しないが、S1P刺激はRhoAを活性化することが確認された。(2)また、ドミナントネガチブRhoA、G_<12/13>を介したシグナルを遮断するp115RhoGEFのRGS蛋白の過剰発現実験などから、S1P2受容体はG_<12/13>/RhoAを介してRacを抑制していることが示唆された。(3)複数のグリオーマ細胞でPTENの発現とS1Pの遊走抑制応答を解析したところ、PTENを発現しないU87MG、1321N1 astrocytomaでもS1Pによる著明な抑制が確認された。従って、最近報告されたS1P2作用にPTENが必須であるということはグリオーマに関してはあてはまらないと考えられた。(4)β-アゴニストもRacの抑制を伴い細胞遊走を抑制するが、この作用にはRhoAではなくcAMP/Rapの関与が示唆された。現在、詳細な解析をすすめている。これに関連してcAMPホスホジエステラーゼ阻害薬であるシロスタゾールも遊走を抑制した。インビボ:(5)膵臓がん細胞YAPC-PDをヌードマウス腹腔内に投与すると3〜4週間後に腹膜播種が観察される。Ki16425を投与すると生存が若干延びること、また、興味あることに肝臓への浸潤(あるいは転移)が明らかに抑制されることを観察している。しかし、生存には劇的な変化がないことからさらに実験条件を検討したい。今後、LPA受容体アンタゴニストに加え、S1P2受容体アゴニスト、cAMP関連薬のグリオーマ治療へ応用が期待される。

Youdaoplaceholder0 lipid molecules であるリゾホスファチジ であるリゾホスファチジ acid (LPA) inhibit the movement of cancer cells を strongly に promote する. One side, スフィ, ゴシ, ゴシ, 1-リ, <e:1> acid (S1P), ゴシ, LPA, <s:1> inhibition of migratory activity を, する. ま た, beta ア ド レ ナ リ ン ア ゴ ニ ス ト も LPA 応 answer を inhibit す る こ と を see い だ し た. This study で は こ れ ら の new し い LPA role に す seaborne る inhibit シ グ ナ ル parsing, さ ら に, I 々 の open 発 し た LPA by let body ア ン タ ゴ ニ ス ト Ki16425 の イ ン ビ ボ に お け る role parsing line を っ た. そ の results, イ ン ビ ト ロ : (1) グ リ オ ー マ cells に お い て S1P は S1P2 を interface by let body し て LPA に よ る cell wandering, infiltrating を suppression す る. S1P2 を interface by let body し た inhibition に masato し, に Rho を interface し た Rac 経 road に す seaborne る unseen fruit に つ い て parsing し た results, LPA は RhoA を activeness し な い が, S1P stimulation は RhoA を activeness す る こ と が confirm さ れ た. (2) ま た, ド ミ ナ ン ト ネ ガ チ ブ RhoA, G_ > < 12/13 を interface し た シ グ ナ ル を interrupt す る p115RhoGEF の RGS protein の before turning 発 now be 験 な ど か ら, S1P2 let body は G_ < > 12/13 / RhoA を interface し て Rac を inhibit し て い る こ と が in stopping さ れ た. (3) the plural の グ リ オ ー マ cells で PTEN の 発 now と S1P の wander 応 answer を し analytical た と こ ろ, PTEN を 発 now し な い U87MG, 1321 n1 astrocytoma で も S1P に よ る zhao Ming な inhibit が confirm さ れ た. 従 っ て, recent reports さ れ た S1P2 role に PTEN が must で あ る と い う こ と は グ リ オ ー マ に masato し て は あ て は ま ら な い と exam え ら れ た. (4) beta ア ゴ ニ ス ト も Rac の inhibit を companion walk を い cells inhibit す る が, こ の role に は RhoA で は な く cAMP/Rap の masato and が in stopping さ れ た. Now, detailed な analysis をすすめて る る. <s:1> れに is related to <s:1> てcAMPホスホジエステラ <s:1> ゼ ゼ inhibitor であるシロスタゾ <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> migration を inhibition た. Crucial イ ン ビ ボ : (5) Cui が ん cells YAPC - PD を ヌ ー ド マ ウ ス intra-abdominal に cast with す る と between 3 ~ 4 weeks after に peritoneal seeding が 観 examine さ れ る. Ki16425 を cast with す る と survival が several delay び る こ と, ま た, tumblers あ る こ と に routine liver へ の infiltration (あ る い は planning move) が Ming ら か に inhibit さ れ る こ と を 観 examine し て い る. The な transformation of な in survival に に dramas がな がな と と らさらに らさらに experimental conditions を検 discuss を検 た た. In the future, LPA let body ア ン タ ゴ ニ ス ト に plus え, S1P2 let body ア ゴ ニ ス ト, cAMP masato even 薬 の グ リ オ ー マ treatment へ 応 with が expect さ れ る.

项目成果

HDL-like lipoproteins in cerebrospinal fluid affect neural cell activity through lipoprotein-associated sphingosine 1-phosphate.

脑脊液中的 HDL 样脂蛋白通过脂蛋白相关的 1-磷酸鞘氨醇影响神经细胞活性。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biochem. Biophys. Res. Commun. 359
• 作者: Malchinkhuu. E;Sato K;Maehama T;Mogi C;Tomura H;Ishiuchi S;Yoshimoto Y;Kurose H;and Okajima;F;Alatangaole Damirin;Koichi Sato
• 通讯作者: Koichi Sato

Dioleoyl phosphatidic acid increases intracellular Ca2+ through endogenous LPA receptors in C6 glioma and L2071 fibroblasts

• DOI: 10.1016/j.prostaglandins.2007.01.014
• 发表时间: 2007-06-01
• 期刊: PROSTAGLANDINS & OTHER LIPID MEDIATORS
• 影响因子: 2.9
• 作者: Chang, Young-Ja;Kim, Yu-Lee;Im, Dong-Soon
• 通讯作者: Im, Dong-Soon

Sphingosine 1-phosphate receptors mediate stimulatory and inhibitory signalings for expression of adhesion molecules in endothelial cells

• DOI: 10.1016/j.cellsig.2005.07.011
• 发表时间: 2006-06-01
• 期刊: CELLULAR SIGNALLING
• 影响因子: 4.8
• 作者: Kimura, T;Tomura, H;Okajima, F
• 通讯作者: Okajima, F

膵臓がん細胞の遊走におけるLPA受容体の役割分担

LPA受体在胰腺癌细胞迁移中的作用

• 发表时间: 2007
• 作者: 小町麻由美;戸村秀明;岡島史和
• 通讯作者: 岡島史和

Cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in response to acidic pH through OGR1 in a human osteoblastic cell line

• DOI: 10.1359/jbmr.080236
• 发表时间: 2008-07-01
• 期刊: JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH
• 影响因子: 6.2
• 作者: Tomura, Hideaki;Wang, Ju-Qiang;Okajima, Fumikazu
• 通讯作者: Okajima, Fumikazu