がん細胞の浸潤・転移に対するリゾ脂質性シグナル分子受容体標的薬剤の治療効果

溶血脂信号分子受体药物对癌细胞侵袭转移的治疗作用

基本信息

  • 批准号:
    18015007
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 6.78万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2006 至 2007
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

リゾ脂質性分子であるリゾホスファチジン酸(LPA)は癌細胞運動を強力に促進する。一方、スフィンゴシン1-リン酸(S1P)はLPAの細胞遊走活性を抑制する。また、β-アドレナリンアゴニストもLPA応答を抑制することを見いだした。本研究ではこれらの新しいLPA作用に対する抑制シグナル解析、さらに、我々の開発したLPA受容体アンタゴニストKi16425のインビボにおける作用解析を行った。その結果、インビトロ:(1)グリオーマ細胞においてS1PはS1P2受容体を介してLPAによる細胞遊走、浸潤を抑制する。S1P2受容体を介した抑制作用に関し特にRhoを介したRac経路に対する効果について解析した結果、LPAはRhoAを活性化しないが、S1P刺激はRhoAを活性化することが確認された。(2)また、ドミナントネガチブRhoA、G_<12/13>を介したシグナルを遮断するp115RhoGEFのRGS蛋白の過剰発現実験などから、S1P2受容体はG_<12/13>/RhoAを介してRacを抑制していることが示唆された。(3)複数のグリオーマ細胞でPTENの発現とS1Pの遊走抑制応答を解析したところ、PTENを発現しないU87MG、1321N1 astrocytomaでもS1Pによる著明な抑制が確認された。従って、最近報告されたS1P2作用にPTENが必須であるということはグリオーマに関してはあてはまらないと考えられた。(4)β-アゴニストもRacの抑制を伴い細胞遊走を抑制するが、この作用にはRhoAではなくcAMP/Rapの関与が示唆された。現在、詳細な解析をすすめている。これに関連してcAMPホスホジエステラーゼ阻害薬であるシロスタゾールも遊走を抑制した。インビボ:(5)膵臓がん細胞YAPC-PDをヌードマウス腹腔内に投与すると3〜4週間後に腹膜播種が観察される。Ki16425を投与すると生存が若干延びること、また、興味あることに肝臓への浸潤(あるいは転移)が明らかに抑制されることを観察している。しかし、生存には劇的な変化がないことからさらに実験条件を検討したい。今後、LPA受容体アンタゴニストに加え、S1P2受容体アゴニスト、cAMP関連薬のグリオーマ治療へ応用が期待される。
Youdaoplaceholder0 lipid molecules であるリゾホスファチジ であるリゾホスファチジ acid (LPA) inhibit the movement of cancer cells を strongly に promote する. One side, スフィ, ゴシ, ゴシ, 1-リ, <e:1> acid (S1P), ゴシ, LPA, <s:1> inhibition of migratory activity を, する. ま た, beta ア ド レ ナ リ ン ア ゴ ニ ス ト も LPA 応 answer を inhibit す る こ と を see い だ し た. This study で は こ れ ら の new し い LPA role に す seaborne る inhibit シ グ ナ ル parsing, さ ら に, I 々 の open 発 し た LPA by let body ア ン タ ゴ ニ ス ト Ki16425 の イ ン ビ ボ に お け る role parsing line を っ た. そ の results, イ ン ビ ト ロ : (1) グ リ オ ー マ cells に お い て S1P は S1P2 を interface by let body し て LPA に よ る cell wandering, infiltrating を suppression す る. S1P2 を interface by let body し た inhibition に masato し, に Rho を interface し た Rac 経 road に す seaborne る unseen fruit に つ い て parsing し た results, LPA は RhoA を activeness し な い が, S1P stimulation は RhoA を activeness す る こ と が confirm さ れ た. (2) ま た, ド ミ ナ ン ト ネ ガ チ ブ RhoA, G_ > < 12/13 を interface し た シ グ ナ ル を interrupt す る p115RhoGEF の RGS protein の before turning 発 now be 験 な ど か ら, S1P2 let body は G_ < > 12/13 / RhoA を interface し て Rac を inhibit し て い る こ と が in stopping さ れ た. (3) the plural の グ リ オ ー マ cells で PTEN の 発 now と S1P の wander 応 answer を し analytical た と こ ろ, PTEN を 発 now し な い U87MG, 1321 n1 astrocytoma で も S1P に よ る zhao Ming な inhibit が confirm さ れ た. 従 っ て, recent reports さ れ た S1P2 role に PTEN が must で あ る と い う こ と は グ リ オ ー マ に masato し て は あ て は ま ら な い と exam え ら れ た. (4) beta ア ゴ ニ ス ト も Rac の inhibit を companion walk を い cells inhibit す る が, こ の role に は RhoA で は な く cAMP/Rap の masato and が in stopping さ れ た. Now, detailed な analysis をすすめて る る. <s:1> れに is related to <s:1> てcAMPホスホジエステラ <s:1> ゼ ゼ inhibitor であるシロスタゾ <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> migration を inhibition た. Crucial イ ン ビ ボ : (5) Cui が ん cells YAPC - PD を ヌ ー ド マ ウ ス intra-abdominal に cast with す る と between 3 ~ 4 weeks after に peritoneal seeding が 観 examine さ れ る. Ki16425 を cast with す る と survival が several delay び る こ と, ま た, tumblers あ る こ と に routine liver へ の infiltration (あ る い は planning move) が Ming ら か に inhibit さ れ る こ と を 観 examine し て い る. The な transformation of な in survival に に dramas がな がな と と らさらに らさらに experimental conditions を検 discuss を検 た た. In the future, LPA let body ア ン タ ゴ ニ ス ト に plus え, S1P2 let body ア ゴ ニ ス ト, cAMP masato even 薬 の グ リ オ ー マ treatment へ 応 with が expect さ れ る.

项目成果

期刊论文数量(17)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
HDL-like lipoproteins in cerebrospinal fluid affect neural cell activity through lipoprotein-associated sphingosine 1-phosphate.
脑脊液中的 HDL 样脂蛋白通过脂蛋白相关的 1-磷酸鞘氨醇影响神经细胞活性。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Malchinkhuu. E;Sato K;Maehama T;Mogi C;Tomura H;Ishiuchi S;Yoshimoto Y;Kurose H;and Okajima;F;Alatangaole Damirin;Koichi Sato
  • 通讯作者:
    Koichi Sato
Dioleoyl phosphatidic acid increases intracellular Ca2+ through endogenous LPA receptors in C6 glioma and L2071 fibroblasts
  • DOI:
    10.1016/j.prostaglandins.2007.01.014
  • 发表时间:
    2007-06-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2.9
  • 作者:
    Chang, Young-Ja;Kim, Yu-Lee;Im, Dong-Soon
  • 通讯作者:
    Im, Dong-Soon
Sphingosine 1-phosphate receptors mediate stimulatory and inhibitory signalings for expression of adhesion molecules in endothelial cells
  • DOI:
    10.1016/j.cellsig.2005.07.011
  • 发表时间:
    2006-06-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.8
  • 作者:
    Kimura, T;Tomura, H;Okajima, F
  • 通讯作者:
    Okajima, F
膵臓がん細胞の遊走におけるLPA受容体の役割分担
LPA受体在胰腺癌细胞迁移中的作用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    小町麻由美;戸村秀明;岡島史和
  • 通讯作者:
    岡島史和
Cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in response to acidic pH through OGR1 in a human osteoblastic cell line
  • DOI:
    10.1359/jbmr.080236
  • 发表时间:
    2008-07-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    6.2
  • 作者:
    Tomura, Hideaki;Wang, Ju-Qiang;Okajima, Fumikazu
  • 通讯作者:
    Okajima, Fumikazu
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岡島 史和其他文献

Design of a new class of spin-labeled nucleosides with N-tertbutylaminoxyl group directly introduced into nucleobase
直接将 N-叔丁基氨基氧基引入核碱基的新型自旋标记核苷的设计
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  • 发表时间:
    2008
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  • 通讯作者:
    M. Aso
Spingosine l-phosphate and isoproterenol negatively but differently regulate LPA-induced migration in human glioma cells
Spingosine L-磷酸和异丙肾上腺素负向但不同地调节 LPA 诱导的人胶质瘤细胞迁移
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Malchinkhuu Enkhzol;佐藤 幸市;岡島 史和
  • 通讯作者:
    岡島 史和
EP3アゴニスト(ONO-AE-248)によるマウス肥満細胞のロイコトリエンC4産生抑制作用
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    関香 織;石塚 全;川田 忠嘉;宇津木 光克;清水 泰生;久田 剛志;土橋 邦生;岡島 史和;森 昌朋
  • 通讯作者:
    森 昌朋
膵臓がん細包の遊走におけるLPA受容体の役割分担
LPA受体在胰腺癌细胞迁移中的作用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    小町 麻由美;戸村 秀明;岡島 史和
  • 通讯作者:
    岡島 史和
TDAG8はLPS誘導性急性肺損傷において抑制的に働く
TDAG8 在 LPS 诱导的急性肺损伤中发挥抑制作用
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    2016
  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
    鶴巻 寛朗;齋藤(青木) 悠;茂木 千尋;久田 剛志;石塚  全;上出 庸介;矢冨 正清;古賀 康彦;小野 昭浩;佐藤 幸市;土橋 邦生;山田 正信;岡島 史和
  • 通讯作者:
    岡島 史和

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腫瘍形成に宿主プロトン感知性受容体は関与しているか~受容体欠損マウスを用いた解析
使用受体缺陷小鼠进行分析是否涉及宿主质子敏感受体?
  • 批准号:
    22659014
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    $ 6.78万
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    Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
リゾホスファチジン酸の癌細胞遊走・浸潤応答に対する抑制系を標的とした癌治療戦略
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  • 批准号:
    20015008
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
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骨リモデリングにおけるプロトン感知性G蛋白質共役受容体の役割
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    08F08129
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    2008
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  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
プロトン感知性GPCRの機能とG蛋白質シグナル
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  • 批准号:
    20054003
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 6.78万
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    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
リゾ脂質受容体を標的としたグリオーマの細胞遊走・浸潤の制御
通过靶向溶血脂受体控制胶质瘤细胞迁移和侵袭
  • 批准号:
    06F06258
  • 财政年份:
    2006
  • 资助金额:
    $ 6.78万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
プロトンセンサー機能を有するGPCRとG蛋白質シグナル
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  • 批准号:
    18057004
  • 财政年份:
    2006
  • 资助金额:
    $ 6.78万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
がん細胞の浸潤、転移に対するリゾホスファチジン酸受容体標的薬剤の治療効果
溶血磷脂酸受体靶向药物对癌细胞侵袭转移的治疗作用
  • 批准号:
    17016009
  • 财政年份:
    2005
  • 资助金额:
    $ 6.78万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
膵臓癌の浸潤、転移に対するリゾホスファチジン酸アンタゴニストの治療効果
溶血磷脂酸拮抗剂对胰腺癌侵袭转移的治疗作用
  • 批准号:
    16023215
  • 财政年份:
    2004
  • 资助金额:
    $ 6.78万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
1次および2次情報伝達物質としてのスフィンゴシン1ーリン酸の産生と放出の制御機序
调节 1-磷酸鞘氨醇作为主要和次要信号递质的产生和释放的机制
  • 批准号:
    08877020
  • 财政年份:
    1996
  • 资助金额:
    $ 6.78万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Exploratory Research
新規脂質性メデイエーターの性質を有するリゾフインゴミエリンの受容応答機構の解析
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  • 批准号:
    07672342
  • 财政年份:
    1995
  • 资助金额:
    $ 6.78万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)

相似海外基金

スフィンゴシン1-リン酸が制御するリソソームを介した熱産生機構の解明とその応用
1-磷酸鞘氨醇控制溶酶体介导的产热机制的阐明及其应用
  • 批准号:
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    2022
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スフィンゴシン・1・リン酸3シグナルの脈絡膜新生血管と線維化における役割の解明
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    2021
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  • 批准号:
    21K08960
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 6.78万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
血漿スフィンゴシン1-リン酸代用検査法としてのアポリポ蛋白M解析と臨床検査法確立
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  • 批准号:
    25931005
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    $ 6.78万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
スフィンゴシン1リン酸と肝再生の意義の解明
阐明 1-磷酸鞘氨醇和肝再生的意义
  • 批准号:
    24931007
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 6.78万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
血小板由来スフィンゴシン1リン酸によるリンパ球動態の調節機構の解明
阐明血小板源性鞘氨醇 1-磷酸对淋巴细胞动力学的调节机制
  • 批准号:
    23931007
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    $ 6.78万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
スフィンゴシン1-リン酸およびその関連代謝産物の測定と臨床応用
1-磷酸鞘氨醇及其相关代谢物的测定及临床应用
  • 批准号:
    22931008
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    $ 6.78万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
スフィンゴシン1リン酸のシグナル伝達を用いたアルツハイマー病の病態解析
使用 1-磷酸鞘氨醇信号传导对阿尔茨海默病进行病理学分析
  • 批准号:
    09F09733
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 6.78万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
脳血管攣縮に於けるスフィンゴシン-1-リン酸受容体を介した多様なシグナル伝達機構
1-磷酸鞘氨醇受体介导脑血管痉挛的多种信号转导机制
  • 批准号:
    17790962
  • 财政年份:
    2005
  • 资助金额:
    $ 6.78万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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知道了