がん細胞の浸潤・転移に対するリゾ脂質性シグナル分子受容体標的薬剤の治療効果

溶血脂信号分子受体药物对癌细胞侵袭转移的治疗作用

• 批准号: 18015007
• 负责人: 岡島 史和
• 金额: $ 6.78万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015007/
• 关键词: リゾホスファチジン酸; スフィンゴシン1-リン酸; Ki16425; グリオーマ; S1P2受容体; RhoA; Rap; PTEN; 膵臓がん細胞; 浸潤; 細胞遊走; Rac

リゾ脂質性分子であるリゾホスファチジン酸(LPA)は癌細胞運動を強力に促進する。一方、スフィンゴシン1-リン酸(S1P)はLPAの細胞遊走活性を抑制する。また、β-アドレナリンアゴニストもLPA応答を抑制することを見いだした。本研究ではこれらの新しいLPA作用に対する抑制シグナル解析、さらに、我々の開発したLPA受容体アンタゴニストKi16425のインビボにおける作用解析を行った。その結果、インビトロ:(1)グリオーマ細胞においてS1PはS1P2受容体を介してLPAによる細胞遊走、浸潤を抑制する。S1P2受容体を介した抑制作用に関し特にRhoを介したRac経路に対する効果について解析した結果、LPAはRhoAを活性化しないが、S1P刺激はRhoAを活性化することが確認された。(2)また、ドミナントネガチブRhoA、G_<12/13>を介したシグナルを遮断するp115RhoGEFのRGS蛋白の過剰発現実験などから、S1P2受容体はG_<12/13>/RhoAを介してRacを抑制していることが示唆された。(3)複数のグリオーマ細胞でPTENの発現とS1Pの遊走抑制応答を解析したところ、PTENを発現しないU87MG、1321N1 astrocytomaでもS1Pによる著明な抑制が確認された。従って、最近報告されたS1P2作用にPTENが必須であるということはグリオーマに関してはあてはまらないと考えられた。(4)β-アゴニストもRacの抑制を伴い細胞遊走を抑制するが、この作用にはRhoAではなくcAMP/Rapの関与が示唆された。現在、詳細な解析をすすめている。これに関連してcAMPホスホジエステラーゼ阻害薬であるシロスタゾールも遊走を抑制した。インビボ:(5)膵臓がん細胞YAPC-PDをヌードマウス腹腔内に投与すると3〜4週間後に腹膜播種が観察される。Ki16425を投与すると生存が若干延びること、また、興味あることに肝臓への浸潤(あるいは転移)が明らかに抑制されることを観察している。しかし、生存には劇的な変化がないことからさらに実験条件を検討したい。今後、LPA受容体アンタゴニストに加え、S1P2受容体アゴニスト、cAMP関連薬のグリオーマ治療へ応用が期待される。

The lipid molecule LPA is a potent promoter of cancer cell motility. One prescription, S1P, inhibited the cell migration activity of LPA. The LPA response is controlled by the β-ray detector. This study is aimed at analyzing the inhibitory effects of LPA on the development of LPA receptors and their effects on Ki16425. The results are as follows:(1) Cell migration and infiltration are inhibited by S1P and S1P2 receptors. S1P2 receptor mediated inhibition, especially Rho receptor mediated Rac pathway mediated inhibition, analysis results, LPA receptor mediated RhoA activation, S1P receptor mediated RhoA activation, analysis results, and S1P receptor mediated RhoA activation. (2)The expression of RGS protein in p115RhoGEF was inhibited by RhoA, G <12/13>/RhoA. (3)The expression of PTEN in multiple cells and the inhibition of migration of S1P were analyzed. The expression of PTEN in U87MG and 1321N1 astrocytoma was confirmed. The most recent report is S1P2. (4)The inhibition of β-RhoA by Rac is accompanied by the inhibition of cell migration, and the effect of RhoA on cAMP/Rap is also discussed. Now, the detailed analysis of. This is the first time I've ever seen a woman. (5) YAPC-PD cells were seeded intraperitoneally and observed 3 to 4 weeks later. Ki16425- The conditions for survival are discussed. In the future, LPA receptor activation, S1P2 receptor activation, cAMP related drug activation and treatment are expected.

项目成果

HDL-like lipoproteins in cerebrospinal fluid affect neural cell activity through lipoprotein-associated sphingosine 1-phosphate.

脑脊液中的 HDL 样脂蛋白通过脂蛋白相关的 1-磷酸鞘氨醇影响神经细胞活性。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biochem. Biophys. Res. Commun. 359
• 作者: Malchinkhuu. E;Sato K;Maehama T;Mogi C;Tomura H;Ishiuchi S;Yoshimoto Y;Kurose H;and Okajima;F;Alatangaole Damirin;Koichi Sato
• 通讯作者: Koichi Sato

Dioleoyl phosphatidic acid increases intracellular Ca2+ through endogenous LPA receptors in C6 glioma and L2071 fibroblasts

• DOI: 10.1016/j.prostaglandins.2007.01.014
• 发表时间: 2007-06-01
• 期刊: PROSTAGLANDINS & OTHER LIPID MEDIATORS
• 影响因子: 2.9
• 作者: Chang, Young-Ja;Kim, Yu-Lee;Im, Dong-Soon
• 通讯作者: Im, Dong-Soon

Sphingosine 1-phosphate receptors mediate stimulatory and inhibitory signalings for expression of adhesion molecules in endothelial cells

• DOI: 10.1016/j.cellsig.2005.07.011
• 发表时间: 2006-06-01
• 期刊: CELLULAR SIGNALLING
• 影响因子: 4.8
• 作者: Kimura, T;Tomura, H;Okajima, F
• 通讯作者: Okajima, F

膵臓がん細胞の遊走におけるLPA受容体の役割分担

LPA受体在胰腺癌细胞迁移中的作用

• 发表时间: 2007
• 作者: 小町麻由美;戸村秀明;岡島史和
• 通讯作者: 岡島史和

Cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in response to acidic pH through OGR1 in a human osteoblastic cell line

• DOI: 10.1359/jbmr.080236
• 发表时间: 2008-07-01
• 期刊: JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH
• 影响因子: 6.2
• 作者: Tomura, Hideaki;Wang, Ju-Qiang;Okajima, Fumikazu
• 通讯作者: Okajima, Fumikazu